來自南京醫(yī)科大學(xué)和南通大學(xué)的研究人員在小鼠中證實，Brg1（Brahma-related gene 1）通過表觀遺傳調(diào)控促炎細胞因子生成，促進了非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）發(fā)病。相關(guān)研究論文在線發(fā)表在7月29日國際著名肝臟疾病雜志Hepatology上（最新影響因子11.665）上。

南京醫(yī)科大學(xué)的徐涌(Yong Xu)教授和南通大學(xué)的沈愛國（Aiguo Shen）教授是這篇論文的共同通訊作者。徐涌教授主要從事生物大分子的翻譯后修飾及表觀遺傳修飾在心血管疾病中的作用機制研究，在國內(nèi)外SCI收錄雜志發(fā)表論文20余篇。沈愛國教授主要從事蛋白質(zhì)功能調(diào)節(jié)與疾病關(guān)系的研究，在SCI收錄期刊上發(fā)表論文60余篇。

非酒精性脂肪性肝炎是一種無過量飲酒，表現(xiàn)為在肝脂肪變性的基礎(chǔ)上，出現(xiàn)肝細胞喪失、氣球樣變、小葉內(nèi)中性粒細胞為主的混合性炎癥細胞浸潤的臨床病理綜合征。隨著病情的進展，非酒精性脂肪性肝炎還伴有導(dǎo)致肝硬化和其并發(fā)癥的風(fēng)險，包括最常見的肝臟原發(fā)性腫瘤——肝癌。深入解析非酒精性脂肪性肝炎的發(fā)病機制，有助于最終找到有效的診斷和治療方法。

染色質(zhì)重塑是表觀遺傳研究的一個重要內(nèi)容，主要包括依賴ATP的物理修飾和共價性化學(xué)修飾兩種類型。重塑的發(fā)生依賴一系列的復(fù)合物的作用，其中包括ATP依賴的染色質(zhì)改構(gòu)復(fù)合物以及組蛋白修飾酶復(fù)合物。這些修飾過程中任意的異常都會影響基因結(jié)構(gòu)及表達，最終導(dǎo)致復(fù)雜的疾病。Brg1屬于進化上高度保守的SWI/SNF 染色質(zhì)重塑復(fù)合物的成員之一，近年來的研究證實，Brg1與一些癌癥和神經(jīng)疾病的發(fā)病相關(guān)。

在這篇文章中研究人員報告稱，發(fā)現(xiàn)在游離脂肪酸或葡萄糖處理的體外培養(yǎng)肝細胞中，以及非酒精性脂肪性肝炎動物模型中Brg1和Brahma (Brm)表達上調(diào)。在體外細胞及離體肝組織中，Brg1和Brm占據(jù)在促炎基因的啟動子區(qū)域。研究人員發(fā)現(xiàn)，雌二醇（Estradiol）可抑制棕櫚酸誘導(dǎo)及招募Brg1/Brm。進而他們證實招募Brg1和Brm依賴于核因子kappa B/p65；相應(yīng)地，Brg1和Brm又促進了p65結(jié)合的穩(wěn)定性。

重要的是，研究人員證實當營養(yǎng)過剩時，Brg1/Brm過表達可促進肝細胞中誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)，與之相反抑制Brg1/Brm則可減弱這一效應(yīng)。進一步的機制研究證實，Brg1和Brm參與維持了以活性組蛋白修飾為特征的染色質(zhì)微環(huán)境，由此接近轉(zhuǎn)錄機器。最后，研究人員證實用短發(fā)酵RNA耗盡Brg1/Brm，可以抑制肝臟中的炎癥介質(zhì)釋放，顯著改善非酒精性脂肪性肝炎小鼠的肝臟病理學(xué)。

新研究揭示了一條將炎癥基因表觀遺傳調(diào)控與非酒精性脂肪性肝炎聯(lián)系起來的Brg1依賴性信號通路，并為治療干預(yù)這一疾病提供了一個有潛力的藥物可及的靶點。