科學(xué)家們利用來自患者的干細(xì)胞重編程生成了一些T細(xì)胞，隨后采用近期開發(fā)的一種新策略修飾這些T細(xì)胞，使得它們具備了尋找及破壞腫瘤的能力。通過這種方法，他們能夠在實驗室中大量生成與自然T細(xì)胞相似的，無限數(shù)量的抗癌T細(xì)胞。在發(fā)表于8月11日《自然生物技術(shù)》（Nature Biotechnology）雜志上的一篇新研究論文中，研究人員證實這些遺傳工程細(xì)胞能夠有力地消滅淋巴瘤小鼠模型中的腫瘤。

安大略癌癥研究所細(xì)胞生物學(xué)家Pam Ohashi（未參與該研究）說：“把這兩種技術(shù)放到一起真的是一個開創(chuàng)性的突破。能夠生成無數(shù)的腫瘤殺傷細(xì)胞，這一想法令人感到非常的興奮?！?SPAN lang=EN-US>

今年早些時候，由紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的癌癥專家Michel Sadelain領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組報告稱，I期臨床試驗的結(jié)果表明，采用遺傳操縱T細(xì)胞進(jìn)行治療，可迅速消滅急性淋巴細(xì)胞白血病患者體內(nèi)的腫瘤。然而這種免疫療法需要從個體患者自身血液中提取T細(xì)胞，并進(jìn)行加工和再導(dǎo)入，使得整個操作費力，且成本高昂。并且，在HIV感染等許多情況下，患者很少有或甚至沒有自身的T細(xì)胞，并不是所有的患者都能從這種治療中受益。

現(xiàn)在，Sadelain研究小組利用細(xì)胞重編程技術(shù)在培養(yǎng)皿中培育出了大量的前體T細(xì)胞，通過遺傳修飾這些細(xì)胞可以鑒別并消除腫瘤，從而有可能使適用于某些癌癥類型的免疫療法得到更廣泛地應(yīng)用。

Sadelain說：“這是第一個原理證明，證實采用一種定向分化過程，體外生成賦予治療特性的T淋巴細(xì)胞是可行的。”

Sadelain研究小組從一個健康女性供體的外周血中分離出T細(xì)胞，將它們重編程為干細(xì)胞。隨后研究人員利用缺陷逆轉(zhuǎn)錄病毒，將編碼一種抗體CD19的嵌合抗原受體（CAR）的基因轉(zhuǎn)移到干細(xì)胞中。CD19是由另一種免疫細(xì)胞——B細(xì)胞表達(dá)，在諸如白血病等某些癌癥類型中B細(xì)胞可以轉(zhuǎn)為惡性。CD19受體使得T細(xì)胞能夠追蹤并殺死劣種B細(xì)胞。最后，研究人員誘導(dǎo)CAR修飾干細(xì)胞重新獲得許多它們原始T細(xì)胞的特性，然后將這些細(xì)胞增殖1000倍。

Sadelain 說：“通過將CAR技術(shù)與iPS技術(shù)相結(jié)合，我們生成了能夠識別X、Y或Z的T細(xì)胞。這種靈活性使得可按照你的要求重新導(dǎo)向它們的特異性?！?SPAN lang=EN-US>

然而，研究人員生成的確切是哪種細(xì)胞仍然是一個問題?！斑@確實是一個未知的細(xì)胞群，”Ohashi說。

Sadelain研究小組采用基因表達(dá)微陣列比較了遺傳工程前體T細(xì)胞和來自這一女性供體的幾種自然T細(xì)胞的mRNA表達(dá)圖譜。分析結(jié)果揭示，遺傳工程細(xì)胞更像與一種初期廣譜免疫反應(yīng)相關(guān)的gd T細(xì)胞亞型，并非αβ T細(xì)胞亞型。αβ T細(xì)胞是一種適應(yīng)性亞型，反應(yīng)較慢，但在接觸各種抗原后能夠保留記憶。

隨后，研究人員在體外小鼠淋巴瘤細(xì)胞系中證實這些遺傳操控T細(xì)胞裂解了腫瘤。此外，將這些前體T細(xì)胞注入到菏瘤小鼠體內(nèi)，證實產(chǎn)生了一種強(qiáng)有力的抗腫瘤反應(yīng)，其強(qiáng)度與經(jīng)修飾表達(dá)CD19受體的供體自然gd T細(xì)胞相似?！八鼈兊墓δ芘c我們收獲自外周血的T細(xì)胞一樣，”Sadelain說。

賓夕法尼亞大學(xué)癌癥研究人員Michael Kalos （未參與該研究）說：“他們證實了你可以操控這些細(xì)胞成為某些類型的T細(xì)胞。你可以以一種抗原驅(qū)動方式大量培養(yǎng)這些細(xì)胞……它們具有效應(yīng)子功能?！?SPAN lang=EN-US>

Sadelain并非首個利用干細(xì)胞得到T細(xì)胞的研究團(tuán)體。去年，日本的兩個研究小組用iPSCs培育出了T細(xì)胞，但不同于當(dāng)前的研究，日本的研究沒有充分比較衍生T細(xì)胞和天然T細(xì)胞，也沒有生成足夠的T細(xì)胞進(jìn)行體外測試。

Sadelain說，在以這些新細(xì)胞為基礎(chǔ)的任何治療準(zhǔn)備用于臨床試驗之前，還需要開展大量的工作來評估細(xì)胞的安全性，更多地了解它們的生物學(xué)特性。