近期，中科院上海巴斯德研究所李斌課題組與約翰·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院潘凡實(shí)驗(yàn)室開展的合作研究取得階段性進(jìn)展：通過(guò)生化及分子免疫學(xué)研究手段與疾病動(dòng)物模型等實(shí)驗(yàn)方法緊密結(jié)合，他們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)有趣的LPS-TLR4-Myd88-Stub1-FOXP3 負(fù)調(diào)節(jié)通路, 揭示了炎癥情況下導(dǎo)致FOXP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞免疫抑制功能失活的分子新機(jī)制，對(duì)進(jìn)一步深入理解炎癥環(huán)境下FOXP3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能穩(wěn)定性及其調(diào)節(jié)具有重要意義，有助于為免疫相關(guān)疾病治療如感染性疾病、自身免疫性疾病、過(guò)敏性疾病、腫瘤、器官移植等提供新的藥物靶點(diǎn)及臨床干預(yù)手段。該研究成果以The Ubiquitin Ligase Stub1 Negatively Modulates Regulatory T Cell Suppressive Activity by Promoting Degradation of the Transcription Factor Foxp3為題，8月22日在線發(fā)表于國(guó)際期刊Immunity。

FOXP3是決定調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)分化及功能的關(guān)鍵性轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白，主要表達(dá)于天然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(nTreg)及誘導(dǎo)性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 (iTreg) 中，對(duì)Treg細(xì)胞的免疫抑制功能至關(guān)重要。前期研究結(jié)果顯示炎癥因子信號(hào)可以導(dǎo)致Treg細(xì)胞免疫抑制功能的失活，其分子機(jī)制尚不清楚。

在本研究中，上海巴斯德所碩博連讀研究生陳祚珈等在李斌研究員指導(dǎo)下，發(fā)現(xiàn)在感染及其他炎癥微環(huán)境中，在“危險(xiǎn)信號(hào)” 如發(fā)熱、細(xì)菌脂多糖、促炎癥因子等刺激下，人源Treg細(xì)胞誘導(dǎo)表達(dá)熱脅迫蛋白分子伴侶HSP70及E3泛素連接酶Stub1。分子伴侶HSP70招募Stub1結(jié)合到FOXP3蛋白上，促進(jìn)其第K227、K250、K263、K268四個(gè)主要賴氨酸位點(diǎn)發(fā)生K48-連接的泛素化及蛋白酶體降解，使得Treg失去FOXP3蛋白介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄抑制功能，從而獲得某些Teff細(xì)胞相關(guān)效應(yīng)基因如IFN-ã的誘導(dǎo)表達(dá)及免疫反應(yīng)的激活。約翰·霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院潘凡實(shí)驗(yàn)室博士后Joseph Barbi等通過(guò)小鼠原代Treg細(xì)胞驗(yàn)證了人源Treg細(xì)胞的相關(guān)原始發(fā)現(xiàn)并通過(guò)小鼠腸炎疾病動(dòng)物模型在體內(nèi)加以證實(shí)。

本研究首次揭示了負(fù)調(diào)節(jié)FOXP3蛋白穩(wěn)定性的分子信號(hào)通路，鑒定出其E3泛素化酶Stub1, 可以在分子伴侶HSP70j介導(dǎo)下導(dǎo)致FOXP3蛋白的降解。本發(fā)現(xiàn)為篩選小分子抑制劑促進(jìn)炎癥條件下Treg細(xì)胞穩(wěn)定性提供了創(chuàng)新性線索。相關(guān)原始發(fā)現(xiàn)已申請(qǐng)了兩項(xiàng)國(guó)際專利。

美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院著名免疫學(xué)家John OShea博士和Yashimine Belkaid 博士受IMMUNITY雜志邀請(qǐng)為本文及另一篇發(fā)現(xiàn)FOXP3去泛素化酶USP7的同期相關(guān)論文撰寫了題為A Degrading View of Regulatory T Cells的特邀評(píng)論，認(rèn)為本研究開拓了調(diào)節(jié)FOXP3蛋白降解途徑的新通路，發(fā)現(xiàn)了本領(lǐng)域尚未深入理解的炎癥信號(hào)影響FOXP3蛋白水平，乃至可能影響到調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表型穩(wěn)定性的分子機(jī)制。

該研究獲得了國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)生命學(xué)部面上項(xiàng)目（30972702,31170825）及醫(yī)學(xué)部首屆中美（NSFC-NIH）生物醫(yī)學(xué)合作試點(diǎn)項(xiàng)目（81161120417）, 中科院“百人計(jì)劃”和 上海市科委青年科技啟明星計(jì)劃等經(jīng)費(fèi)支持。