來自阿拉巴馬大學伯明翰分校的研究人員證實，隨著糖尿病惡化一種蛋白質(zhì)告知了胰島β細胞停止生成胰島素然后自毀。這一研究發(fā)現(xiàn)在線發(fā)表在《自然醫(yī)學》（Nature Medicine）雜志上。

具體說來，該研究小組揭示一種名為TXNIP的蛋白質(zhì)控制了β細胞生成胰島素的能力。胰島素是一種可調(diào)節(jié)血糖水平的激素。

論文的資深作者、阿拉巴馬大學伯明翰分校綜合糖尿病中心主任Anath Shalev博士說：“我們用了數(shù)年的時間證實，在1型和2型糖尿病中TXNIP推動了β細胞死亡。我們驚訝地發(fā)現(xiàn)，它借助于一種從未見過的機制發(fā)揮作用，還促進了第二種主要的糖尿病機制：減少β細胞生成胰島素?！?SPAN lang=EN-US>

在他們的研究中，Shalev和同事們發(fā)現(xiàn)高水平的TXNIP觸動β細胞生成了一種特異的遺傳物質(zhì)片段microRNA-204。

遺傳指令編碼在DNA鏈中，其轉換為核糖核酸（RNA），可指導構建出構成身體結構和信號的蛋白質(zhì)。然而，大部分的人類遺傳物質(zhì)并不編碼蛋白質(zhì)，因而一度被視作為是“垃圾DNA”。稱作為microRNAs的RNA片段就是在這樣的垃圾DNA基礎上構建而成，它不會將信息轉換為蛋白質(zhì)，而是能夠沉默靶基因。這為開啟或關閉基因提供了另一個調(diào)控層面及工具。

研究發(fā)現(xiàn)，microRNA-204響應TXNIP信號，干擾了已知開啟胰島素基因的一個轉錄因子MAFA。這并不是第一個microRNA影響轉錄因子的例子，但卻是第一次證實一個轉錄因子對于人類胰島素基因表達至關重要?？偠灾?，研究證據(jù)證實了存在一種從前未知的TXNIP/miR-204/MAFA信號通路，其下調(diào)了胰島素生成，推動了糖尿病。

在微陣列分析證實TXNIP增加miR-204生成之后，研究小組又在β細胞、糖尿病胰島或TXNIP缺陷小鼠及人類胰島中證實了這一研究發(fā)現(xiàn)。

基于這些研究發(fā)現(xiàn)，該研究小組在2013年加倍努力鑒別出了一類藥物，證實其可以調(diào)控TXNIP水平，提高β細胞胰島素生成，延長它們的壽命。與南方研究所和阿拉巴馬藥物發(fā)現(xiàn)聯(lián)盟合作，研究人員篩查了一個包含30萬個小分子的藥物庫，搜索出了一些先導分子。研究小組預期很快就會對最好的候選分子開展藥物化學和初步小鼠研究，以鑒別出一種能夠啟動阿拉巴馬大學伯明翰分校首個人類臨床試驗的臨床化合物。

在早期的測試中，一種先導分子使得響應血糖升高而增長過高的TXNIP表達水平恢復正常，且沒有造成有害效應。她的研究小組還啟動了一項工作，尋找能夠干擾microRNA-204而非TXNIP的實驗化合物，為設計出新型的RNA治療開啟了大門。

重新思考概念

TXNIP基因過表達成為了糖尿病中最具破壞性的力量之一，它釋放出高度活性分子：自由基告知β細胞自毀。細胞進化到利用氧來開啟例如愈合等細胞過程。

疾病相關的氧化可以生成活性粒子，在氧化應激過程中破壞細胞元件。通過關閉抗氧化劑硫氧還蛋白，TXNIP促成了氧化應激；胰腺β細胞對于氧化應激尤其敏感，更有可能響應氧化應激發(fā)生程序性細胞死亡。

Shalev傾向于這一理論：過度要求β細胞生成胰島素對抗升高的血糖，最終會給β細胞造成壓力，使得β細胞無法生成足夠的胰島素來滿足需求。這會造成血糖升高，及更高水平的TXNIP生成，導致更少的胰島素生成和β細胞死亡。

2002年，Shalev領導研究小組發(fā)布了一項研究證實，面對葡萄糖水平增高，在人類胰島中的TXNIP基因表達增高了11倍。該小組在2008年的一篇論文中，揭示在小鼠中除去TXNIP基因可保護它們避免1型和2型糖尿病，太多的TXNIP信號會關閉維持β細胞存活的信號通路。

而本研究中揭示的這一機制，與TXNIP和硫氧還蛋白或是它促成的氧化應激無關。這是第一個研究表明，TXNIP除了是細胞氧化狀態(tài)的一個調(diào)控因子，還通過一種基于microRNA的機制調(diào)控了基因表達。

“除了對于糖尿病藥物設計的潛在影響，我們的研究發(fā)現(xiàn)從根本上改變了當前對于TXNIP、microRNAs、基因表達和胰島素生成之間關系的理解。該領域可能會再次重新思考它的基因調(diào)控概念，其中包括胰島素的基因調(diào)控，”Shalev說。