研究人員發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞如何修復(fù)一種潛在的破壞性DNA損傷——雙鏈DNA斷裂的細(xì)節(jié)。

當(dāng)由于氧化、電離輻射、復(fù)制錯(cuò)誤和某些代謝產(chǎn)物使得染色體經(jīng)受雙鏈斷裂時(shí)，細(xì)胞會(huì)利用遺傳相似的染色體通過一種涉及斷裂分子兩端的機(jī)制來修補(bǔ)這一缺口。為了修復(fù)失去一端的斷裂染色體，細(xì)胞會(huì)利用DNA復(fù)制機(jī)器的一種獨(dú)特構(gòu)型作為一種搏命策略讓細(xì)胞得以生存。這一研究工作發(fā)表在《自然》（Nature）雜志上。

印第安納大學(xué)與普渡大學(xué)印第安納波里斯聯(lián)合分校(IUPUI)生物學(xué)副教授Anna Malkova說：“以往我們證實(shí)了，由斷裂誘導(dǎo)復(fù)制引入的突變率相比于正常的DNA生成方式引入的突變率要高1000倍，但我們并不了解其原因。”

喬治亞理工大學(xué)生物學(xué)副教授Kirill Lobachev實(shí)驗(yàn)室利用先進(jìn)的分析技術(shù)，以及只在全世界少數(shù)幾個(gè)實(shí)驗(yàn)室可得到的設(shè)備，在不同的時(shí)間觀察并停滯了酵母細(xì)胞中斷裂誘導(dǎo)的DNA修復(fù)過程。他們發(fā)現(xiàn)這種DNA修復(fù)模式不依賴于傳統(tǒng)的復(fù)制叉，而是利用一種氣泡樣的結(jié)構(gòu)來合成缺失DNA長鏈。這種氣泡結(jié)構(gòu)以一種以往在真核細(xì)胞中未見到過的方式復(fù)制了DNA。

傳統(tǒng)的DNA合成是在細(xì)胞周期的S期完成，在發(fā)現(xiàn)DNA結(jié)構(gòu)不久后，Matthew Meselson和Franklin Stahl便于1958年證實(shí)了半保留DNA合成方式。他們發(fā)現(xiàn)兩條新的DNA 雙螺旋分子都分別是由一條DNA單鏈生成，而每個(gè)新的DNA雙螺旋分子都包含一條DNA原始鏈和一條新鏈。

“我們證實(shí)斷裂誘導(dǎo)的復(fù)制不同于S期DNA復(fù)制，它是借助一種移動(dòng)的氣泡而非正常的復(fù)制叉來完成這一過程的，其導(dǎo)致的保守DNA合成促使突變大大增多，”Malkova說。

這種搏命復(fù)制觸發(fā)了“突發(fā)遺傳不穩(wěn)定性”，有可能是腫瘤形成的一個(gè)作用因子。

Lobachev 說：“從細(xì)胞的角度來看，所有想法都是為了生存，這是它們?cè)谠庥鰸撛谥旅录r(shí)生存下來的一種方式，但這是有代價(jià)的。有可能，這是一個(gè)改寫教科書的研究發(fā)現(xiàn)?！?SPAN lang=EN-US>

在斷裂誘導(dǎo)復(fù)制過程中，DNA的一個(gè)斷裂端會(huì)與它的伙伴染色體（partner chromosome）上的相同DNA序列配對(duì)。復(fù)制以一種不同尋常的氣泡樣模式進(jìn)行，通過染色體兩端的端粒由供體DNA復(fù)制出數(shù)以百萬計(jì)的DNA堿基。

Saini 說：“讓人感到驚訝的是，這是一種非常強(qiáng)大的DNA合成方式。這種合成可以發(fā)生于整條染色體臂，而不只是一些合成短片段。”

這種氣泡樣的DNA復(fù)制模式可以在不分裂細(xì)胞中運(yùn)作，因此這種復(fù)制有可能是癌癥形成的一條潛在途徑。

“重要的是，斷裂誘導(dǎo)的復(fù)制泡有一段長的單鏈DNA尾巴，其促進(jìn)了突變，”論文的第一作者、印第安納大學(xué)與普渡大學(xué)印第安納波里斯聯(lián)合分校研究生Sreejith Ramakrishnan說。

由于這一單鏈尾巴可通過逃避其他修復(fù)機(jī)制快速檢測(cè)及糾正DNA合成中錯(cuò)誤，由此累積突變，其有可能導(dǎo)致了高突變率。

 “當(dāng)提及癌癥、其他疾病甚至進(jìn)化時(shí)，似乎都發(fā)生了突發(fā)不穩(wěn)定，但過去并不清楚促進(jìn)這種突發(fā)的機(jī)制，”Malkova說。

新研究揭示的這一斷裂誘導(dǎo)復(fù)制分子機(jī)制，為突變產(chǎn)生提供了一種新解釋。