經(jīng)過(guò)6年的努力，一個(gè)中國(guó)科學(xué)家研究小組繪制出了HIV入侵人類(lèi)宿主細(xì)胞的“內(nèi)應(yīng)”——CCR5的三維圖像。

這一“CCR5與HIV藥物馬拉韋羅（Maraviroc）結(jié)合”的清晰快照，提供了關(guān)于HIV感染如何起始以及有可能如何終止它們的一些重要信息。該研究的領(lǐng)導(dǎo)者、中科院上海藥物研究所的吳蓓麗（Beili Wu）研究員說(shuō)：“我們希望能夠?yàn)樾乱淮?SPAN lang=EN-US>HIV藥物打下基礎(chǔ)。”她的研究小組將研究結(jié)果發(fā)表在9月12日的《科學(xué)》（Science）雜志上。

來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)從事HIV與人類(lèi)蛋白互作機(jī)制研究的James Hoxie（未參與該研究）說(shuō)：“這令人感到非常的興奮。這是我們第一次看到對(duì)HIV病毒靶向特異細(xì)胞類(lèi)型至關(guān)重要的結(jié)構(gòu)。這就是感染的真相”

當(dāng)HIV病毒外殼上的gp120蛋白?？康桨籽?xì)胞表面稱(chēng)作為CD4的受體分子上時(shí)，HIV感染便由此啟動(dòng)。這種相互作用會(huì)改變gp120形狀，使得它能夠結(jié)合第二個(gè)共受體——CCR5或CXCR4。

通常，CCR5和CXCR4會(huì)響應(yīng)趨化因子，幫助警告免疫系統(tǒng)感染來(lái)臨。HIV劫持這些分子啟動(dòng)自身的感染。一旦結(jié)合，HIV可與細(xì)胞膜融合，侵襲細(xì)胞并開(kāi)始自我復(fù)制。

為了更好地了解HIV感染過(guò)程，2007年吳蓓麗開(kāi)始著手解析兩種共受體的結(jié)構(gòu)。2010年，她在斯克里普斯研究所做博士后期間破解了CXCR4?；氐街袊?guó)后她領(lǐng)導(dǎo)自己的研究小組對(duì)CCR5展開(kāi)了研究。

這是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的任務(wù)。CCR5和CXCR4均為G蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)。GPCRs是一類(lèi)7次跨膜的膜蛋白，可將外部信號(hào)傳送到細(xì)胞內(nèi)觸發(fā)生物化學(xué)事件。GPCRs參與了視覺(jué)、嗅覺(jué)、味覺(jué)、免疫、炎癥反應(yīng)等廣泛的信號(hào)傳導(dǎo)通路。它們不穩(wěn)定，只能檢測(cè)到極低的水平。難以收集到足夠的GPCRs形成完全確定它們的結(jié)構(gòu)所需大的純晶體。

在學(xué)生譚秋香（Qiuxiang Tan）和研究助理Ya Zhu（朱亞）的領(lǐng)導(dǎo)下，吳蓓麗研究小組通過(guò)將CCR5 與一種小蛋白相融合，在不改變CCR5受體分子形狀的條件下穩(wěn)定它從而解決了這一問(wèn)題。她們還添加了一種靶向CCR5的抗HIV藥物Maraviroc，并解析了Maraviroc與CCR5結(jié)合在一起的結(jié)構(gòu)。

她們證實(shí)，Maraviroc結(jié)合CCR5的部分與gp120或趨化因子結(jié)合CCR5的部分并不相同。該藥物結(jié)合到了一個(gè)扭曲CCR5形狀的不同位點(diǎn)，將其鎖定在失活狀態(tài)使其不再能夠與gp120互作。以往的研究曾提出但卻未能證實(shí)這一能力，其解釋了這一藥物能夠阻礙HIV感染的機(jī)制。

巴黎巴斯德研究所從事HIV研究的Bernard Lagane（未參與該研究）說(shuō)：“在HIV領(lǐng)域CCR5非常的重要。HIV常常會(huì)演變對(duì)靶向CCR5的藥物耐藥。了解它的結(jié)構(gòu)將使得我們能夠合理并更有效地設(shè)計(jì)出對(duì)抗耐藥病毒的分子。”并且還有可能開(kāi)發(fā)出不損害CCR5結(jié)合趨化因子及傳播免疫信號(hào)能力，有能阻斷HIV的藥物。

吳蓓麗研究小組還比較了CCR5與CXCR4的結(jié)構(gòu)，模擬了它們與不同HIV病毒株的相互作用。她們發(fā)現(xiàn)這些受體的gp120結(jié)合口袋有著一些細(xì)小但卻非常重要的差異。例如口袋中電荷擴(kuò)散以及周?chē)被嵛锢碚系K等精細(xì)的特征，可以解釋一些病毒更偏愛(ài)其中一種受體的原因。

這種選擇非常重要。大多數(shù)的HIV病毒都是利用CCR5進(jìn)入細(xì)胞，但其中一些最終會(huì)轉(zhuǎn)向CXCR4。當(dāng)發(fā)生這種情況時(shí)，病毒可以攻擊更廣泛的細(xì)胞，患者的艾滋病進(jìn)程發(fā)展會(huì)更為迅速。“現(xiàn)在兩種結(jié)構(gòu)均得到解析，我們就可以尋找一些方法來(lái)阻斷HIV結(jié)合兩種共受體，”吳蓓麗說(shuō)。

她還希望利用CCR5的結(jié)構(gòu)來(lái)了解，為何CCR5上存在某一特定突變delta-32的人會(huì)較難受到HIV的攻擊。