來自中科院上海生命科學(xué)研究院的研究人員，在新研究中證實NUB1L蛋白通過P97UFD1/NPL4復(fù)合物促進(jìn)了將NEDD8運送到蛋白酶體進(jìn)行降解。這一研究發(fā)現(xiàn)在線發(fā)表在9月9日的《生物化學(xué)雜志》（JBC）上。

領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是中科院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所的胡紅雨（Hong-Yu Hu）研究員，其主要研究方向為蛋白質(zhì)錯誤折疊和降解作用。

NEDD8是一種泛素（Ub）樣蛋白，其與泛素具有大約60%的一致性及80%的同源性。與泛素相似，成熟的NEDD8可通過稱之為NEDD化修飾(neddylation)的類泛素化修飾過程，特異性地與底物蛋白相結(jié)合。

cullin家族蛋白是最明確確定特征的NEDD8靶標(biāo)。CRLs構(gòu)成最大的E3泛素連接酶亞家族，而Cullins是組成CRLs的骨架蛋白。cullins 的NEDD化修飾會通過引導(dǎo)構(gòu)象改變并抑制CRLs與抑制子CAND1結(jié)合而促進(jìn)CRLs的活性。通過控制大量關(guān)鍵調(diào)控因子的轉(zhuǎn)換（turnover），CRLs在細(xì)胞周期進(jìn)程、細(xì)胞信號傳導(dǎo)、轉(zhuǎn)錄等許多的生物學(xué)過程中起重要作用。

與泛素化作用相似，蛋白質(zhì)的NEDD化修飾也可以通過NEDD8的異肽酶逆轉(zhuǎn)，這一過程稱之為去NEDD化修飾(deneddylation)。除了去NEDD化修飾，NEDD8和NEDD化修飾的底物蛋白質(zhì)水平也可通過一些細(xì)胞因子進(jìn)行負(fù)調(diào)控。有研究證實，NUB1L和它的剪接異構(gòu)體NUB1可通過蛋白酶體降解來調(diào)節(jié)NEDD8蛋白及其NEDD化修飾的水平，但目前對于其潛在分子機(jī)制仍不清楚。

在這篇文章中，研究人員報告稱證實NUB1L通過特異性識別NEDD8和P97/VCP，下調(diào)了NEDD8的蛋白水平和NEDD化修飾水平。NUB1L在NEDD8的重要殘基Asn51上與NEDD8發(fā)生了直接互作，并在P97/VCP的正電荷VCP結(jié)合模體上與P97/VCP發(fā)生了互作。通過連接P97-UFD1-NPL4復(fù)合物（P97UFD1/NPL4機(jī)器），NUB1L促進(jìn)了將NEDD8運送至蛋白酶體進(jìn)行降解。