一類在年輕大腦中控制視覺系統(tǒng)發(fā)育的蛋白質(zhì)，似乎也影響了衰老的大腦對于阿爾茨海默氏癥的易感性。這些被發(fā)現(xiàn)存在于人類和小鼠中的蛋白質(zhì)，為科學(xué)家們正在研究的有限分子名單添加了新的成員，使他們有望找到一種有效的藥物來延緩這一疾病的進(jìn)程。這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)表在9月20日的《科學(xué)》（Science）雜志上。

“人們才剛開始關(guān)注這些蛋白質(zhì)在大腦中的功能。盡管還需要開展更多的研究驗(yàn)證，這些蛋白質(zhì)有可能是阿爾茨海默氏癥藥物的全新靶點(diǎn)，”研究負(fù)責(zé)人Carla Shatz博士說。Shatz博士是斯坦福大學(xué)的生物學(xué)和神經(jīng)生物學(xué)教授、斯坦福BioX跨學(xué)科生物科學(xué)項(xiàng)目主任。

Shatz和同事們報(bào)道稱發(fā)現(xiàn)，人體內(nèi)的LilrB2和小鼠的PirB可以與β-淀粉樣蛋白——阿爾茨海默氏癥過程中積聚在大腦的一種蛋白質(zhì)碎片發(fā)生物理結(jié)合。這轉(zhuǎn)而觸發(fā)了腦細(xì)胞中一種有害的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。在阿爾茨海默氏癥小鼠模型中，耗盡大腦中的PirB可以阻止這一鏈?zhǔn)椒磻?yīng)，減少記憶喪失。

美國國家老齡化研究所（NIA）神經(jīng)科學(xué)部主任Neil Buckholtz 博士說：“這些研究結(jié)果提供了關(guān)于阿爾茨海默氏癥的一些有價(jià)值的見解。阿爾茨海默氏癥是一種涉及蛋白質(zhì)異常積聚、炎癥和許多其他細(xì)胞變化的復(fù)雜疾病。我們了解與之相關(guān)的各種蛋白，以及這些蛋白相互之間互作的機(jī)制，或有一天可促成有效的干預(yù)延緩、治療或甚至阻止這一可怕的疾病?！?/SPAN>

阿爾茨海默氏癥是一種最常見的老年癡呆病因，有多達(dá)500萬美國人受累于這一疾病。在阿爾茨海默氏癥過程中β-淀粉樣蛋白和其他蛋白質(zhì)的斑塊會(huì)在大腦中積聚，但許多的研究人員認(rèn)為早在斑塊出現(xiàn)之前便開始了這一疾病進(jìn)程。有研究證實(shí)即便是在不形成斑塊的情況下，β-淀粉樣蛋白也可以引起腦細(xì)胞損傷，兩者之間存在微妙的聯(lián)系。

Shatz博士的研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)歷了一段獨(dú)特的研究歷程。Shatz是著名的神經(jīng)科學(xué)家，但阿爾茨海默氏癥并非她的關(guān)注研究領(lǐng)域。數(shù)十年來，她一直從事可塑性——大腦的學(xué)習(xí)和適應(yīng)能力的研究，主要將焦點(diǎn)放在視覺系統(tǒng)。

國立眼科研究所（NEI）項(xiàng)目主任Michael Steinmetz博士說：“Shatz博士一直是可塑性領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)者，現(xiàn)在她邁出了創(chuàng)新的另一步，讓我們獲得了有關(guān)阿爾茨海默氏癥中發(fā)生的異常可塑性的一些新認(rèn)識(shí)。這些研究結(jié)果是直接以對視覺系統(tǒng)發(fā)育的基礎(chǔ)研究為依據(jù)?！?/SPAN>35年以來NEI一直為Shatz博士提供資金資助。

在發(fā)育過程中，雙眼競爭連接大腦的一個(gè)有限區(qū)域，這一過程就稱之為眼優(yōu)勢柱可塑性（ocular dominance plasticity）。這種競爭發(fā)生在生命早期的一個(gè)有限時(shí)間段。如果在這一時(shí)間內(nèi)，例如先天性白內(nèi)障導(dǎo)致單眼視覺體驗(yàn)受損，它可能就會(huì)永久地將領(lǐng)地讓給另一只眼睛。

“眼優(yōu)勢柱是一個(gè)大腦回路隨經(jīng)歷而改變的典型例子。我們在很長一段時(shí)間一直試圖在分子水平上了解它，”Shatz博士說。

她的研究最終指向了小鼠大腦神經(jīng)細(xì)胞表面的PirB蛋白。她發(fā)現(xiàn)，缺失PirB基因的小鼠眼優(yōu)勢柱可塑性增高。成年后，在它們的腦視覺部分應(yīng)該成熟之時(shí)，這種連接仍然可變。這確定了PirB是健康大腦中的一個(gè)“可塑性剎車”。

不久前，她開始懷疑PirB有可能也抑制了阿爾茨海默氏癥中的可塑性。在當(dāng)前的研究中，她與實(shí)驗(yàn)室博士后工作人員Taeho Kim，麻省總醫(yī)院神經(jīng)病理學(xué)研究人員Christopher M. William一起探討了這一問題。

首先，該研究小組重復(fù)了Shatz在正常小鼠中開展的遺傳實(shí)驗(yàn)，但這次她們除去了阿爾茨海默氏癥小鼠的PirB基因。到大約9個(gè)月大時(shí)，小鼠會(huì)特征性地出現(xiàn)學(xué)習(xí)和記憶問題。而缺失PirB的小鼠則沒有發(fā)生這些問題。

接下來，研究人員開始思考PirB有可能是如何進(jìn)入到阿爾茨海默氏癥疾病進(jìn)程的，尤其是它有可能如何與β-淀粉樣蛋白發(fā)生互作。Kim博士認(rèn)為，由于PirB定位在神經(jīng)細(xì)胞的表面，它可能充當(dāng)了β-淀粉樣蛋白的結(jié)合位點(diǎn)或受體。事實(shí)上，他發(fā)現(xiàn)PirB緊密地結(jié)合了β-淀粉樣蛋白，尤其是β-淀粉樣蛋白的微小團(tuán)塊，而這些小團(tuán)塊最終會(huì)形成斑塊。

眾所周知，β-淀粉樣蛋白可以讓突觸變?nèi)酢Ｑ芯咳藛T發(fā)現(xiàn)PirB似乎是這一過程的一個(gè)幫兇。沒有PirB，小鼠大腦中的突觸能夠抵抗β-淀粉樣蛋白的影響。其他實(shí)驗(yàn)表明，PirB與β-淀粉樣蛋白結(jié)合可以觸發(fā)一連串的有害反應(yīng)，導(dǎo)致突觸破壞。

盡管PirB是一個(gè)小鼠蛋白，人類也具有密切相關(guān)的LilrB2。研究人員發(fā)現(xiàn)LilrB2也能緊密結(jié)合β-淀粉樣蛋白。通過檢測來自阿爾茨海默氏癥患者的腦組織，她們還發(fā)現(xiàn)了LilrB2可能觸發(fā)PirB在小鼠大腦中同樣的有害效應(yīng)的證據(jù)。

“這些新研究結(jié)果揭示了β-淀粉樣蛋白和PirB相關(guān)蛋白之間的直接相互作用，為探討新的阿爾茨海默氏癥藥物靶點(diǎn)打開了迎接通道，”美國國家神經(jīng)疾病和中風(fēng)研究院（NINDS）項(xiàng)目主任Roderick Corriveau博士說。

Shatz博士說，她希望能夠引起其他研究人員的興趣，來致力開發(fā)出阻斷PirB和LilrB2的藥物。目前，還沒有治療這一阿爾茨海默氏癥潛在病因的藥物。大多數(shù)已進(jìn)入臨床測試的治療干預(yù)都是清除β-淀粉樣蛋白。到目前為止，只找到另外兩種β-淀粉樣蛋白受體（PrP-C和EphB2），并將其作為藥物靶點(diǎn)進(jìn)行探討。