來自西班牙Bellvitge生物醫(yī)學(xué)研究所的Isabel Fabregat帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)，發(fā)現(xiàn)了TGF-β信號通路和肝細(xì)胞性肝癌（HCC）中的CXCR4之間的關(guān)系。細(xì)胞因子TGF-β不依賴于CXCR4就能誘導(dǎo)癌癥細(xì)胞的遷移能力。這項(xiàng)研究為解釋TGF-β的促癌效應(yīng)提出了一個全新的分子機(jī)制，同時也為腫瘤治療打開了一個全新的視角。這項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)表在新一期的Hepatology雜志。

轉(zhuǎn)化生長因子-β（TGF-β，Transforming growth factor-β），是肝細(xì)胞中一個重要的調(diào)節(jié)抑制因子。然而，肝腫瘤細(xì)胞通過誘導(dǎo)其它過程，產(chǎn)生了能夠克服這個抑制效應(yīng)和響應(yīng)這個抑制因子的機(jī)制，例如EMT（Epithelial-mesenchymal transition），能有助于腫瘤的發(fā)生和傳播。

最近的很多研究，已經(jīng)將趨化因子及其受體置于生理細(xì)胞遷移和病理過程的中心位置，例如癌癥的轉(zhuǎn)移。尤其是CXCR4及其配體、SDF-1α和CXCL 12已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)是大部分腫瘤傳播和發(fā)展過程中的調(diào)節(jié)分子。這項(xiàng)研究顯示，人肝腫瘤細(xì)胞中的TGF-β自分泌刺激與一個類間質(zhì)表型、對TGF-β誘導(dǎo)抑制效應(yīng)的抗性和CXCR4的高表達(dá)有關(guān)，這些都是TGF-β誘導(dǎo)細(xì)胞遷移所必需的。

TGF-β的雙重功能

TGF-β是普通情況下在腫瘤發(fā)生較早階段中起腫瘤抑制作用的一個細(xì)胞因子，抑制腫瘤細(xì)胞的生長和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。然而，當(dāng)腫瘤進(jìn)一步發(fā)展時，腫瘤細(xì)胞獲得了突變或者表觀遺傳學(xué)改變，這些變化使它們克服了TGF-β的抑制效應(yīng)，并對這個獲得間質(zhì)細(xì)胞表型的細(xì)胞因子產(chǎn)生響應(yīng)，從而使得腫瘤細(xì)胞具有更強(qiáng)的遷移能力，這在腫瘤轉(zhuǎn)移中是非常重要的現(xiàn)象。

“最近，一些研究團(tuán)隊(duì)正在致力于找到能夠抑制TGF-β通路的藥物。但是，建立能夠允許我們預(yù)測是否一個腫瘤將響應(yīng)GF-β抑制的相關(guān)參數(shù)非常重要，以便于控制腫瘤進(jìn)展或者是否相反答案是腫瘤生長?！?SPAN lang=EN-US>Isabel Fabregat解釋道。

TGFβ和CXCR4的關(guān)系

在這方面，研究結(jié)果顯示，一些肝細(xì)胞性肝癌（HCC）的細(xì)胞株具有過度活化的TGF-β通路（通過增加這個因子的產(chǎn)生），經(jīng)常與細(xì)胞遷移的更高能力有關(guān)。這項(xiàng)研究的一個重要方面是，證實(shí)了這種能力依賴于其它的通路：CXCR4蛋白的表達(dá)依賴于TGF-β。研究者發(fā)現(xiàn)，抑制CXCR4阻止了TGF-β引起的腫瘤細(xì)胞遷移。

體外結(jié)果也在小鼠模型和HCC人體樣本中得到證實(shí)?！爱?dāng)我們分析患者組織中的CXCR4水平時，”Fabregat解釋說，“我們觀察到，高水平的這個蛋白經(jīng)常與TGF-β通路的過度活化有關(guān)。更有趣的是，這些患者具有一個較低分化程度的腫瘤細(xì)胞表型，這些細(xì)胞可能更具攻擊性。而且，CXCR4更傾向于分布在腫瘤浸潤的區(qū)域。”研究顯示，CXCR4集中分布在腫瘤邊緣和血管周圍區(qū)域，表明其可能參與了腫瘤細(xì)胞的傳播。

未來的臨床應(yīng)用

“在臨床水平上，我們認(rèn)為，表現(xiàn)TGF-β過度活化的患者與在腫瘤浸潤前沿中的CXCR4的高表達(dá)相一致，這可能是TGF-β抑制潛在療法的候選?！毖芯空呓忉尩?。

這項(xiàng)研究由Bellvitge大學(xué)醫(yī)院的肝臟外科部門的Emilio Ramos和病理學(xué)部門Teresa Serrano合作完成。研究者稱，“我們團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一項(xiàng)非?；A(chǔ)性的研究，但是這項(xiàng)研究是通過與有更多轉(zhuǎn)化方向的臨床醫(yī)生協(xié)作進(jìn)行的，因?yàn)檫@樣的話，我們不僅能夠在動物模型上，還能在人體樣本中證實(shí)我們的結(jié)果，這將有助于確定它們是否可以用于臨床”。