在11月21日的Cell雜志上發(fā)表的一項(xiàng)研究中，包括美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院的研究者在內(nèi)的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)鑒定了與陽(yáng)光過敏、棕色頭發(fā)、藍(lán)眼睛和雀斑緊密相關(guān)的基因組變異。在對(duì)冰島人的研究中，研究者發(fā)現(xiàn)了一個(gè)復(fù)雜的路徑，涉及一個(gè)人類色素沉著特征相關(guān)基因的散在DNA序列或非編碼區(qū)。

我們經(jīng)常發(fā)現(xiàn)，那些祖先來(lái)自遠(yuǎn)離赤道的地理位置的人，例如冰島人，在他們的皮膚、頭發(fā)和眼睛中具有更少的色素。具有較少色素的人，對(duì)陽(yáng)光更敏感，但是也更容易利用陽(yáng)光形成維生素D3——健康骨骼所必需的一種營(yíng)養(yǎng)素。

包括來(lái)自國(guó)家人類基因組研究所（NHGRI）的科學(xué)家在內(nèi)的研究團(tuán)隊(duì)，分析了來(lái)自2230個(gè)冰島人的全基因關(guān)聯(lián)分析（GWAS）數(shù)據(jù)。一項(xiàng)GWAS比較了成千上萬(wàn)的個(gè)體DNA的常見變異，以發(fā)現(xiàn)這些變異中的任何一個(gè)是否與一個(gè)已知的特征有關(guān)。這項(xiàng)研究發(fā)表在11月21日的Cell雜志上。

NHGRI的科研負(fù)責(zé)人Dan Kastner博士說(shuō)：“皮膚色素沉著的相關(guān)基因，也對(duì)人類健康和疾病具有重要的作用。這項(xiàng)研究闡述了一個(gè)復(fù)雜的分子路徑，這個(gè)路徑能引起皮膚疾病，例如由遺傳易感性和環(huán)境因素之間的互動(dòng)引起的黑素瘤?！?/SPAN>

GWAS使研究者把注意力集中在干擾素調(diào)節(jié)因子4（IRF4）基因，以前這個(gè)基因被認(rèn)為與免疫相關(guān)。IRF4調(diào)控一個(gè)刺激干擾素——擊退病毒或有害細(xì)菌的蛋白——產(chǎn)生的蛋白。研究者根據(jù)基因組數(shù)據(jù)庫(kù)指出，IRF4僅在淋巴細(xì)胞——在免疫系統(tǒng)和黑色素細(xì)胞尤其是制造黑色素的皮膚細(xì)胞中非常重要的白血細(xì)胞——有高水平的表達(dá)。這項(xiàng)新研究在IRF4基因和色素沉著特征之間建立了一種關(guān)系。

本文的共同作者、NHGRI遺傳疾病研究分部的William Pavan博士說(shuō)：“全基因組關(guān)聯(lián)分析正在揭開與人類特征有關(guān)的許多基因組變異，這些變異大多在基因組的非蛋白編碼區(qū)發(fā)現(xiàn)。如何發(fā)現(xiàn)涉及這些有待進(jìn)一步研究的部分基因組中的變異的生物學(xué)路徑和分子機(jī)制，仍然是我們工作的一個(gè)挑戰(zhàn)部分。這項(xiàng)研究是科學(xué)家們能夠?qū)⒎蔷幋a基因組區(qū)域上的一個(gè)變異與一個(gè)功能機(jī)制聯(lián)系起來(lái)的少數(shù)情況之一。

在研究中，對(duì)冰島人的GWAS分析在個(gè)體間產(chǎn)生了成千上萬(wàn)的變異。研究者已經(jīng)將他們的研究范圍縮小至位于IRF4基因周圍區(qū)域的16280個(gè)變異。接下來(lái)，他們利用一個(gè)自動(dòng)化精細(xì)定位過程，研究來(lái)自冰島的95085個(gè)人中的一整套IRF4變異。在自動(dòng)化過程中使用了一個(gè)硅片，這使得大量的變異能夠包括在分析中。

數(shù)據(jù)顯示，位于一個(gè)非編碼增強(qiáng)子區(qū)的調(diào)控IRF4基因的一個(gè)變異，與陽(yáng)光敏感的組合特征、棕色頭發(fā)、藍(lán)眼睛和雀斑有關(guān)。研究將IFR4放在目前與色素沉著相關(guān)的超過30個(gè)基因之中，包括以前在有雀斑和紅頭發(fā)的人中發(fā)現(xiàn)的一個(gè)基因變異。

研究團(tuán)隊(duì)的一部分，包括NHGRI的共同作者們，研究了IRF4在色素相關(guān)調(diào)控路徑中的作用。他們通過在小鼠和斑馬魚中進(jìn)行的細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)表明，兩個(gè)轉(zhuǎn)錄因子——打開或關(guān)閉基因的蛋白——在基因路徑中與IFR4相互作用，最終激活一種酶——稱為酪氨酸酶——的表達(dá)。其中一個(gè)轉(zhuǎn)錄因子MITF，因?yàn)樽鳛楹谒丶?xì)胞的主調(diào)控器而出名。它僅在與TFAP2A轉(zhuǎn)錄因子一起時(shí)，激活IRF4的表達(dá)。在黑色素細(xì)胞中，一個(gè)更大的酪氨酸酶表達(dá)生產(chǎn)出更高產(chǎn)量的黑色素。

本文的共同作者、NHGRI團(tuán)隊(duì)的合作者、約翰霍普金斯大學(xué)的Andy McCallion博士說(shuō)：“包含變異的這個(gè)非編碼序列，顯示出具有一個(gè)功能作用和參與黑素細(xì)胞種群內(nèi)基因調(diào)控的許多標(biāo)志。”

新發(fā)現(xiàn)的這個(gè)變異起到一個(gè)調(diào)光“開關(guān)”的作用。當(dāng)“開關(guān)”在IRF4增強(qiáng)子中處于接通狀態(tài)時(shí)，大量的色素被制造。黑色素從黑色素細(xì)胞轉(zhuǎn)移到角質(zhì)細(xì)胞——鄰近皮膚表面的一類皮膚細(xì)胞，保護(hù)皮膚不受太陽(yáng)中的紫外線輻射。如果“開關(guān)”關(guān)閉，就是它包含所發(fā)現(xiàn)變異的情況，此時(shí)，路徑變的不太有效，導(dǎo)致酪氨酸酶表達(dá)和黑色素產(chǎn)量的降低。產(chǎn)生雀斑的精確機(jī)制目前還無(wú)從知道，但是Pavan博士指出，表觀遺傳學(xué)變異——除序列變異之外的一層指令——可能在雀斑特征中發(fā)揮作用。

這需要更多的研究來(lái)確定這種復(fù)雜的機(jī)制，IRF4通過這種機(jī)制參與黑色素細(xì)胞如何應(yīng)對(duì)紫外線的損傷，紫外線損傷能引起雀斑和與黑素瘤——與高死亡率緊密聯(lián)系的一種皮膚癌——有關(guān)。