細(xì)菌利用一系列基于RNA的機(jī)制來(lái)控制基因表達(dá)，包括核糖開關(guān)（riboswitch）。這些調(diào)控元件位于mRNA的非編碼區(qū)，主要分為2個(gè)結(jié)構(gòu)域：適體結(jié)構(gòu)域（AD）和表達(dá)結(jié)構(gòu)域（EPD）。AD與代謝產(chǎn)物結(jié)合后，導(dǎo)致自身的構(gòu)象發(fā)生變化，而表達(dá)平臺(tái)將構(gòu)象變化轉(zhuǎn)化為基因表達(dá)的變化。由于核糖開關(guān)控制對(duì)細(xì)菌生存很關(guān)鍵的基因，故它們也成為新型抗生素的潛在目標(biāo)。

add腺嘌呤核糖開關(guān)是根據(jù)腺嘌呤的存在與否來(lái)改變基因表達(dá)。當(dāng)腺嘌呤不存在時(shí)，核糖體結(jié)合位點(diǎn)和起始密碼子與適體的一部分結(jié)合，阻止翻譯。當(dāng)腺嘌呤存在時(shí)，適體中的P1 stem結(jié)構(gòu)變得更加穩(wěn)定，導(dǎo)致mRNA翻譯。然而，對(duì)于腺嘌呤在穩(wěn)定適體中的具體作用，目前還不是很清楚。

在近期一項(xiàng)發(fā)表于《RNA》上的研究中，研究人員利用分子動(dòng)力學(xué)模擬，來(lái)研究腺嘌呤存在或不存在時(shí)P1 stem形成的熱力學(xué)，為P1 stem的配體誘導(dǎo)穩(wěn)定提供了原子細(xì)節(jié)及自由能估算。

文章的通訊作者，意大利國(guó)際高等研究院（SISSA）的Giovanni Bussi談道：“因配體結(jié)合而引起的結(jié)構(gòu)變化已在一定程度上鑒定，但是目前很難從實(shí)驗(yàn)中了解腺嘌呤在穩(wěn)定適體上的確切作用。這促使我們開展分子模擬?！?/SPAN>

Bussi及其同事發(fā)現(xiàn)，P1與配體的直接相互作用只在構(gòu)象轉(zhuǎn)換中起到相對(duì)次要的作用。“這是個(gè)令人吃驚的結(jié)果，腺嘌呤在整個(gè)適體的重排中起作用，不僅僅是與表達(dá)平臺(tái)相互作用的部分，還直接參與了控制基因表達(dá)。這意味著適體比我們當(dāng)初預(yù)計(jì)的更為復(fù)雜，需要從整體上來(lái)考慮，才能了解配體結(jié)合的影響，”Bussi談道。

研究人員還將他們的結(jié)果與單分子實(shí)驗(yàn)的結(jié)果以及熔解實(shí)驗(yàn)的熱力學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行了比較。他們認(rèn)為，結(jié)果的一致驗(yàn)證了他們所使用的技術(shù)，并為適體-配體相互作用的新型計(jì)算研究鋪平道路。Bussi表示：“我們能夠提供一部清晰的分子電影，描繪適體在配體存在或不存在時(shí)會(huì)做什么，而這很難從實(shí)驗(yàn)中獲得?！?/SPAN>

展望未來(lái)，Bussi和他的團(tuán)隊(duì)計(jì)劃在模擬中納入更多實(shí)驗(yàn)信息，以提高結(jié)果的準(zhǔn)確性。除了研究配體與適體的直接相互作用，他們還在開發(fā)新的計(jì)算技術(shù)，以便為核糖開關(guān)的穩(wěn)定提供一個(gè)完整的模型。

Bussi認(rèn)為：“這一機(jī)制的詳細(xì)了解將有助于人工分子的合理設(shè)計(jì)，此分子可騙過(guò)核糖開關(guān)，阻礙其控制基因表達(dá)的能力。由于核糖開關(guān)普遍存在于細(xì)菌中，這項(xiàng)研究的長(zhǎng)期目標(biāo)是設(shè)計(jì)出有效的抗菌藥物?！?/SPAN>