急性髓細(xì)胞性白血病（AML）是一類具有大量遺傳異常多樣性的異質(zhì)性疾病的統(tǒng)稱。在大約10%的人類AML患者中存在腫瘤抑制基因CEBPA突變。在兩項(xiàng)針對AML亞型CEBPA突變所開展的獨(dú)立研究中，研究人員成功地鑒別并證實(shí)了一個(gè)稱作為Sox4的基因是一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)，以及一類抗癌藥物組蛋白脫乙酰酶（HDAC）抑制劑是治療某些AML的潛在候選藥物。

突破研究證實(shí)SOX4是潛在的治療靶點(diǎn)

在發(fā)表于《癌細(xì)胞》（Cancer Cell）雜志上的這一突破性研究中，研究人員通過證實(shí)靶向Sox4可有效地破壞人類CEBPA突變AML患者樣本中的主要致白血病表型，首次揭示了CEBPA突變的一個(gè)分子靶點(diǎn)。

盡管人們針對CEBPA突變開展了數(shù)十年的研究，對于其精確的致癌信號通路和下游靶標(biāo)的作用仍知之甚少。這是第一項(xiàng)研究鑒別出了CEBPA突變的一個(gè)下游分子靶點(diǎn)。通過確定無法抑制癌基因Sox4表達(dá)是CEBPA突變轉(zhuǎn)化白血病干細(xì)胞(LSCs)的潛在機(jī)制，這一研究著重闡明了Sox4是AML一種亞型的潛在治療靶點(diǎn)。由于當(dāng)前這種AML亞型的治療選擇有限，這一發(fā)現(xiàn)標(biāo)志著一個(gè)重大的跨越，為治療這種白血病提供了一條捷徑。

接下來，研究人員打算繼續(xù)調(diào)查在正常血細(xì)胞生成和白血病發(fā)生過程中Sox4的下游信號元件?；?/SPAN>Sox4是突變CEBPA驅(qū)動白血病形成的一個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，該研究小組將把焦點(diǎn)放在鑒別它的下游信號元件，以及探究采用藥物抑制這些信號通路能否有效毀滅LSCs上。他們還將展開開發(fā)新型癌癥治療藥物的研究。

新研究確定了組蛋白去乙酰化酶抑制劑是治療AML的潛在候選藥物

在第二項(xiàng)研究中，科學(xué)家們鑒別出了一組在一小群AML患者樣本中非正常表達(dá)的基因。他們證實(shí)HDAC抑制劑能夠重新激活這些基因的表達(dá)，因此，可能有潛力成為治療某些AML的藥物。這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)表在科學(xué)期刊《Haematologica》上。

研究人員檢測了500多名新確診AML患者的血液樣本。他們發(fā)現(xiàn)在20%的血液樣本中一組稱之為CEBPA標(biāo)記的基因非正常表達(dá)。他們還揭示了這種標(biāo)記導(dǎo)致了粒細(xì)胞生長受阻，阻礙了它們成熟成為健康血細(xì)胞的能力。

科學(xué)家們利用實(shí)驗(yàn)室模型和來自患者的血液樣本，進(jìn)一步測試了HDAC抑制劑，一類觸發(fā)蛋白質(zhì)生成的抗癌藥物對這種AML亞型的效力。他們發(fā)現(xiàn)HDAC抑制劑能夠重新激活這一CEBPA標(biāo)記的表達(dá)，促進(jìn)健康血細(xì)胞生長，證實(shí)了HDAC抑制劑是治療這一AML亞型的潛在靶向藥物。

由于HDAC抑制劑具有復(fù)雜的作用機(jī)制，該研究小組打算進(jìn)一步檢測它們在分子水平上的行為，以確定促進(jìn)健康血細(xì)胞生長的方法。

Daniel Tenen教授說：“到目前為止，AML的治療選擇還非常有限。通過了解致癌信號通路以及響應(yīng)特異酶抑制劑的標(biāo)記，我們可以累積開發(fā)更有效藥物的知識和認(rèn)識。并且我們希望能夠應(yīng)用類似的方法來確定其他AML類型的新治療途徑。”