來自冷泉港實(shí)驗(yàn)室（CSHL）的一個(gè)研究人員小組，確定了在急性髓細(xì)胞性白血病（AML）中，一種白血病特異性的增強(qiáng)子元件促進(jìn)了癌性血細(xì)胞增殖。AML是一種毀滅性的癌癥，70%的患者無法醫(yī)治。此外，研究人員還提供了已進(jìn)入人類臨床試驗(yàn)的、一類有前景的新藥有效阻止癌細(xì)胞生長機(jī)制的認(rèn)識。

在發(fā)表于《Genes & Development》雜志上的論文中，CSHL助理教授Chris Vakoc領(lǐng)導(dǎo)研究將焦點(diǎn)放在了一種促癌基因的受控方式上。當(dāng)這一叫做Myc的癌基因強(qiáng)有力表達(dá)時(shí)，它會指示細(xì)胞制造出一些促進(jìn)失控性生長的蛋白質(zhì)。由于Myc癌基因還與許多其他的癌癥類型相關(guān)，新研究發(fā)現(xiàn)具有更廣泛的意義。

Vakoc研究小組發(fā)現(xiàn)了一個(gè)在白血病細(xì)胞中特異性控制Myc癌基因的增強(qiáng)子元件。不同于許多其他的DNA基因調(diào)控子，這一元件與它所調(diào)控的Myc基因相隔很遠(yuǎn)。事實(shí)上，為了影響Myc基因，不得不通過其他一些元件才能將這一增強(qiáng)子帶到基因附近。在他們的實(shí)驗(yàn)中，研究小組發(fā)現(xiàn)一種叫做SWI/SNF的蛋白質(zhì)復(fù)合物將這一增強(qiáng)子元件與它激活的Myc基因連接到了一起。

Vakoc說：“我們發(fā)現(xiàn)的增強(qiáng)子元件離靶基因有170萬個(gè)DNA堿基那么遠(yuǎn)。然而我們證實(shí)這一基因組長片段在細(xì)胞核內(nèi)彎曲成環(huán)，通過這種方式遙遠(yuǎn)的增強(qiáng)子片段準(zhǔn)確地接觸了包含Myc癌基因的遠(yuǎn)端片段。我們的結(jié)果表明，這一調(diào)控構(gòu)象推動了癌細(xì)胞失控性生長，或許能夠解釋Myc基因?qū)τ陂_發(fā)用于治療白血病一類新藥特別敏感的原因?！?/SPAN>2011年，Vakoc實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)了一種在癌癥中關(guān)閉Myc的新治療策略，現(xiàn)正在I期臨床試驗(yàn)中檢測這一方法。

Vakoc和論文的主要作者、研究生Junwei Shi一起，在一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中搜尋了可終止AML疾病進(jìn)程，但仍能使得健康細(xì)胞正常生長的蛋白質(zhì)，由此鑒別出SWI/SNF蛋白復(fù)合物。與來自Whitehead研究所的Richard Young教授合作開展研究，他們確定了SWI/SNF附著到基因組中DNA上的位置。就是在這時(shí)他們發(fā)現(xiàn)SWI/SN結(jié)合到了距離Myc基因170萬個(gè)堿基距離的這一增強(qiáng)子元件上。

有趣的是，Vakoc研究小組發(fā)現(xiàn)這一增強(qiáng)子所占據(jù)的基因組位點(diǎn)經(jīng)常在AML細(xì)胞中發(fā)生異常復(fù)制。Vakoc說：“我們通常是在癌癥中尋找復(fù)制基因，這是第一次我們看到一種增強(qiáng)子DNA，而非基因DNA常常在一種癌癥類型發(fā)生復(fù)制?！?/SPAN>

那么從機(jī)制上講，SWI/SNF是如何控制Myc的？Vakoc與CSHL教授David Spector合作，確定了細(xì)胞核中Myc基因DNA的折疊和組織方式。令人驚訝地是，他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)SWI/SNF復(fù)合物結(jié)合到這一增強(qiáng)子上時(shí)，它重新組織了細(xì)胞核中的DNA，使得這一區(qū)域與Myc接觸，調(diào)控了Myc的表達(dá)。

這種情況只發(fā)生在白血病中，表明這種增強(qiáng)子非常獨(dú)特。新研究工作確定了一個(gè)促使白血病增殖的重要機(jī)制。這轉(zhuǎn)而解釋了近期發(fā)現(xiàn)的一些白血病藥物發(fā)揮有益效應(yīng)的機(jī)制。其中一個(gè)值得關(guān)注的例子是Vakoc在2011年發(fā)現(xiàn)的一種叫做JQ1的藥物，它是促癌蛋白Brd4的一種抑制劑，Brd4在AML疾病進(jìn)程中發(fā)揮了極其重要的作用。JQ1有可能阻斷了Brd4與新研究中發(fā)現(xiàn)了這一增強(qiáng)子元件之間的互作，隨后引起了細(xì)胞核中的改變阻止了Myc表達(dá)。

Vakoc 說：“SWI/SNF是我們現(xiàn)在正在積極探索的一個(gè)藥物靶點(diǎn)，而這項(xiàng)研究遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了這一點(diǎn)，提供了關(guān)于癌細(xì)胞如何控制基因的一些基礎(chǔ)認(rèn)識。通過了解有效的抗白血病藥物背后的機(jī)制，新研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)該會促使我們設(shè)計(jì)出更好的、能夠克服耐藥性以及盡可能安全的新療法?！?/SPAN>