來自浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)部基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，以色列海法大學(xué)等處的研究人員發(fā)表了題為“Codon 104 variation of p53 gene provides adaptive apoptotic responses to extreme environments in mammals of the Tibet plateau”的文章，指出著名的抑癌基因p53的遺傳變異對三種特殊哺乳動(dòng)物環(huán)境脅迫適應(yīng)的影響，從而表明了腫瘤與環(huán)境脅迫之間的新關(guān)聯(lián)機(jī)制。這一研究成果公布在12月2日《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）雜志上。

文章的通訊作者之一是浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)系教授杜繼曾，杜繼曾教授早年用于北京大學(xué)，主要研究領(lǐng)域包括低氧損傷與適應(yīng)相關(guān)靶基因與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)；低氧學(xué)習(xí)記憶相關(guān)功能基因組與功能蛋白組研究等。

p53作為一種轉(zhuǎn)錄因子，在應(yīng)激狀態(tài)下通過控制多種靶基因的表達(dá)來誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯或程序性死亡，以保證細(xì)胞基因組的完整性并決定細(xì)胞命運(yùn)。同時(shí)，各物種在長期環(huán)境適應(yīng)進(jìn)化中，p53也會(huì)發(fā)生各種修飾變異，以適應(yīng)物種自身特定的生境和生活習(xí)性。

這項(xiàng)研究就旨在探討p53基因的遺傳變異對青藏高原三種哺乳動(dòng)物物種對低氧濃度、酸脅迫和低溫這3個(gè)環(huán)境脅迫的適應(yīng)的影響。這三種哺乳動(dòng)物分別是：高原鼢鼠(Myospalax Baileyi)，甘肅鼢鼠（Myospalax cansus）和根田鼠(Microtus oeconomus)。

研究人員發(fā)現(xiàn)在根田鼠中，p53基因密碼子104E突變，會(huì)抑制凋亡基因激活和細(xì)胞凋亡。而在高原鼢鼠中，104N變異則是導(dǎo)致三種具有西藏高原生態(tài)特征的脅迫環(huán)境：低氧，酸脅迫和低溫脅迫下，動(dòng)物的凋亡基因轉(zhuǎn)錄的原因。

由此研究人員指出天然p53在結(jié)構(gòu)和功能上的適應(yīng)性是伴隨著特殊的生態(tài)脅迫壓力形成的。

此前的研究一直聚焦于p53在腫瘤發(fā)育方面的作用，關(guān)于其與環(huán)境適應(yīng)方面的關(guān)聯(lián)研究的比較少。這項(xiàng)研究揭示了p53 密碼子突變與環(huán)境試音，進(jìn)化選擇之間的重要關(guān)聯(lián)，體現(xiàn)了高原動(dòng)物在轉(zhuǎn)錄水平上對低氧環(huán)境適應(yīng)的多模式化機(jī)制，這些變異可能是對高原環(huán)境長期適應(yīng)進(jìn)化的基因分子機(jī)制。

這一研究組一直致力于青藏高原小哺乳動(dòng)物p53基因變異與環(huán)境低氧適應(yīng)性研究，此前曾發(fā)現(xiàn)根田鼠p53誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的能力顯著低于人類p53，將104位點(diǎn)突變?yōu)榕c人類對應(yīng)的Ser使促凋亡能力升高一倍，說明根田鼠p53的低促凋亡能力是由于104位點(diǎn)的Ser→Glu造成的。這可能是根田鼠適應(yīng)低氧環(huán)境,避免低氧誘導(dǎo)凋亡的策略之一。

而高原鼢鼠p53誘導(dǎo)凋亡能力與人類p53接近，因?yàn)樵诟咴魇?/SPAN>p53轉(zhuǎn)錄激活促凋亡靶基因IGFBP3和Apafl的同時(shí)，它失去了對保護(hù)凋亡的靶基因Bcl-2的轉(zhuǎn)錄抑制，反而使其轉(zhuǎn)錄水平升高，從而與促凋亡靶基因的高轉(zhuǎn)錄水平相抗衡。

他們還發(fā)現(xiàn)，酸性環(huán)境下p53對IGFBP3的轉(zhuǎn)錄活性降低，使Bcl-2的轉(zhuǎn)錄水平升高，提示高原鼢鼠在低氧、高二氧化碳環(huán)境中，促凋亡與抗凋亡的內(nèi)環(huán)境平衡對策，趨向抗凋亡的平衡，這可能是高原鼢鼠適應(yīng)生境低氧／高二氧化碳的策略之一。這些研究成果首次闡述了高原哺乳動(dòng)物p53基因的長期適應(yīng)進(jìn)化變異與細(xì)胞凋亡，環(huán)境適應(yīng)的關(guān)聯(lián)。