來自約翰霍普金斯大學(xué)的研究人員稱，他們發(fā)現(xiàn)了近期揭露的一種遺傳突變有可能引起兩種棘手的神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一條途徑。受累基因有可能是促進了有毒RNA累積而非生成很多的蛋白質(zhì)，問題的根源似乎在于突變位點生成的缺陷遺傳物質(zhì)混亂。

領(lǐng)導(dǎo)這一研究小組的是約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)、分子生物學(xué)和神經(jīng)科學(xué)助理教授Jiou Wang博士，研究結(jié)果發(fā)布在3月5日的《自然》（Nature）雜志上。

中國科學(xué)家Nature Genetics發(fā)表“漸凍人”研究新成果  Nature：漸凍人致病蛋白再添新成員 兩年前，研究人員確定了C9orf72基因與肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）以及額顳癡呆(frontotemporal dementia，FTD)之間的關(guān)聯(lián)。

在ALS中，負責(zé)將大腦信息傳遞給肌肉的運動神經(jīng)元發(fā)生退化并最終死亡，導(dǎo)致患者逐漸癱瘓。在FTD中，大腦額葉和顳葉的神經(jīng)元死亡。一些科學(xué)家們認為，相同的遺傳和生物過程引起了兩種疾病，有著非常不同的癥狀這取決于它們發(fā)生的大腦位置。

C9orf72基因突變稱作為六核苷酸重復(fù)擴增（hexanucleotide repeat expansion），即6個DNA堿基在不包含蛋白質(zhì)生成指令的基因部分不斷重復(fù)。盡管正常情況下有多達20個這樣的重復(fù)，但一些ALS或FTD患者具有數(shù)十個或甚至數(shù)百個這樣的重復(fù)。研究表明這種突變有可能導(dǎo)致了4-8%的散發(fā)性ALS病例（這類病例不一定遺傳），在某些群體中這種突變導(dǎo)致了高達40%的遺傳ALS病例。

為了了解重復(fù)序列引起疾病的機制，約翰霍普金斯大學(xué)的科學(xué)家們對構(gòu)成基因的DNA以及攜帶指令的RNA的結(jié)構(gòu)進行了檢測。盡管DNA和RNA通常被視作是長鏈，它們可以成束卷曲形成3-D結(jié)構(gòu)。

通過研究他們生成的具有六核苷酸重復(fù)擴增的DNA和RNA，研究人員發(fā)現(xiàn)兩者均形成了G-四鏈體。在這些信息中，鳥嘌呤G連接，像小架子一樣疊加固著在一起。RNA也在重復(fù)部分形成了其他的形狀——發(fā)夾和凸起。研究人員推測，G-四鏈體和其他的結(jié)構(gòu)有可能阻礙了核酸的正常功能。

研究人員還發(fā)現(xiàn)當(dāng)細胞正在生成基于C9orf72基因的一條新RNA鏈時，它往往會中途終止，用一些不起作用的RNA片段填充細胞核。

Wang和同事們說，由重復(fù)DNA引起的這些斷裂、成群的RNA分子似乎是這些疾病中的惡棍。他們對結(jié)合到“壞”RNA上的蛋白質(zhì)進行計數(shù)，列出了288種附著到RNA上的蛋白質(zhì)，它們沒有完成正常的工作。

其中一種與壞RNA結(jié)合的蛋白質(zhì)是核仁蛋白（nucleolin），其參與了制造核糖體。研究人員發(fā)現(xiàn)在健康人群的腦細胞中，核仁蛋白定位在細胞核中制造核糖體的區(qū)域。但在來自ALS患者的細胞中，核仁蛋白分散于整個細胞核。這表明，這些重復(fù)有可能破壞了核仁蛋白一類的RNA結(jié)合蛋白的重要功能。

結(jié)果證實C9orf72基因產(chǎn)物有可能仍然是重要的。“RNA積聚與你喪失這一蛋白可能是同時發(fā)生的。這項研究闡明了這一基因影響RNA和蛋白質(zhì)引起疾病的機制，”Jiou Wang說。

美國國家神經(jīng)疾病和中風(fēng)研究所項目主任Margaret Sutherland博士說：“Jiou Wang博士論文中描述的這些研究結(jié)果通過提供與C9orf72突變相關(guān)的生物學(xué)見解，揭示了ALS和FTD的一條新的致病機制，并為開發(fā)治療指明了一條潛在的道路。”