線粒體是細(xì)胞內(nèi)氧化磷酸化和形成ATP的主要場(chǎng)所，有細(xì)胞“動(dòng)力工廠”之稱，ATP對(duì)于正確的細(xì)胞功能必不可少。線粒體病(mitochondrial disorders)是遺傳缺損引起線粒體代謝酶缺陷，致使ATP合成障礙、能量來(lái)源不足導(dǎo)致的一組異質(zhì)性病變。線粒體是密切與能量代謝相關(guān)的細(xì)胞器，無(wú)論是細(xì)胞的成活(氧化磷酸化)和細(xì)胞死亡(凋亡)均與線粒體功能有關(guān)，特別是呼吸鏈的氧化磷酸化異常與許多人類疾病有關(guān)。

在各種疾病中經(jīng)常能觀察到線粒體缺陷，包括癌癥、阿爾茨海默氏病和帕金森氏病，是許多遺傳性線粒體疾病的標(biāo)志，這些疾病包括從肌肉無(wú)力到器官衰竭范圍內(nèi)的的各種臨床表現(xiàn)。盡管人們對(duì)這種遺傳性線粒體疾病的病理學(xué)有相當(dāng)深入的理解，但是還沒(méi)有開發(fā)出治療它們的方法。

但現(xiàn)在，美國(guó)Whitehead 研究所David Sabatini實(shí)驗(yàn)室的研究生Walter Chen和博士后Kivanc Birsoy，發(fā)現(xiàn)了如何挽救這些經(jīng)受線粒體功能障礙的細(xì)胞，這一發(fā)現(xiàn)可為這類疾病帶來(lái)新的療法。

為了發(fā)現(xiàn)可挽救這些細(xì)胞的遺傳突變，Chen和Birsoy在Whitehead前任研究人員Thijn Brummelkamp開發(fā)的一個(gè)單倍體遺傳系統(tǒng)中，模仿線粒體功能障礙。他們用抗霉素（antimycin）抑制線粒體功能后，發(fā)現(xiàn)ATPIF1基因鈍化的突變細(xì)胞可免于線粒體功能喪失。

ATP酶抑制因子ATPIF1，是一個(gè)備份系統(tǒng)的一部分，可拯救饑餓的細(xì)胞。當(dāng)細(xì)胞喪失氧氣和糖分時(shí)，平時(shí)生產(chǎn)ATP的一個(gè)線粒體復(fù)合物（稱為ATP合成酶），會(huì)轉(zhuǎn)變成消耗ATP，這種狀態(tài)對(duì)于一個(gè)已經(jīng)饑餓的細(xì)胞可能是有害的。ATPIF1可與ATP合成酶相互作用，來(lái)關(guān)閉ATP合成酶，并阻止它消耗線粒體的ATP供應(yīng)，在這個(gè)過(guò)程中，線粒體膜電位也變得更壞。

相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在《Cell Reports》雜志，Chen和Birsoy是共同第一作者。Chen指出：“在這些線粒體功能障礙疾病中，某種意義上，這種狀態(tài)對(duì)于細(xì)胞是一種虛假的饑餓狀態(tài)——其實(shí)有充足的養(yǎng)分，但是因?yàn)榫€粒體正常功能被阻斷，線粒體就表現(xiàn)的好像沒(méi)有足夠的氧氣一樣。所以在這些情況下，激活ATPIF1并不好，因?yàn)橹車€有許多營(yíng)養(yǎng)可提供ATP。相反，阻斷ATPIF1則具有治療性，因?yàn)檫@能夠使膜電位得以維持。”

具有嚴(yán)重線粒體疾病的患者其肝細(xì)胞經(jīng)常受到影響，所以Chen和Birsoy檢測(cè)了線粒體功能障礙在對(duì)照小鼠和ATPIF1敲除小鼠肝細(xì)胞中的影響。與具有正常ATPIF1活性的肝細(xì)胞相比，具有ATPIF1抑制功能的肝細(xì)胞，再次更好地應(yīng)對(duì)了線粒體功能障礙。

Birsoy稱：“這很簡(jiǎn)單——如果你擺脫了ATPIF1，你就會(huì)在線粒體功能障礙存在的情況下存活。根據(jù)目前為止我們所觀察到的結(jié)果，在小鼠中阻斷ATPIF1并沒(méi)有嚴(yán)重的副作用。”

Chen和Birsoy下一步計(jì)劃?rùn)z測(cè)ATPIF1抑制在線粒體障礙小鼠模型中的效果。然后，他們將試圖發(fā)現(xiàn)可有效阻斷ATPIF1功能的療法。