端粒長度和結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定與癌癥發(fā)生密切相關(guān)，癌細胞通過端粒維持機制獲得永生的能力。癌細胞的端粒維持，大多是通過端粒酶激活實現(xiàn)的。不過，當(dāng)端粒酶失活或不足的情況下，癌細胞還擁有另一種加長端粒的途徑，即端粒替代延長機制（ALT）?，F(xiàn)在，科學(xué)家們找到了能在癌細胞中觸發(fā)ALT的有效工具，可以幫助人們深入理解ALT的具體機制，文章發(fā)表在Nature旗下的Nature Structural & Molecular Biology雜志上。

端粒是由重復(fù)性DNA組成的染色體末端保護結(jié)構(gòu)，正常細胞每分裂一次，其端粒就會隨之縮短，最終，當(dāng)端?？s短到一定程度時，細胞就會停止分裂或進行自毀。絕大多數(shù)癌細胞可以通過上調(diào)端粒酶（負責(zé)加長端粒的酶），實現(xiàn)無限的細胞分裂。不過，大約有5-15%的癌細胞會通過ALT通路逃避細胞凋亡。

ALT的一個重要標志是，在稱為PML小體（早幼粒細胞白血病小體）的特殊細胞核區(qū)域出現(xiàn)RPA2蛋白（replication protein A2）的累積。這種PML小體中的關(guān)鍵組分是腫瘤抑制蛋白PML。迄今為止，人們還不清楚ALT事件的具體機制，也不知道癌細胞中的ALT如何觸發(fā)。

為此，Salk生物研究所的Jan Karlseder及其同事，對蛋白ASF1a和ASF1b進行了研究，這是兩個參與了核小體裝配的組蛋白分子伴侶。此前有研究顯示，敲減（knock down）ASF1會導(dǎo)致RPA2在PML小體中聚集。

Karlseder的研究團隊通過RNA干擾，在多個人類細胞系中敲減了ASF1。這些細胞在三天內(nèi)表現(xiàn)出了ALT發(fā)生的跡象。研究人員觀察到，這些細胞的染色質(zhì)發(fā)生了結(jié)構(gòu)改變，RPA2也出現(xiàn)在PML小體。研究顯示，ASF1缺乏會增強端粒的重組，提高端粒長度的多樣性，減少端粒酶催化亞基的表達。其中，端粒重組是ALT的主要端粒維持機制。

“作者們首次發(fā)現(xiàn)了一個可以啟動ALT的工具，”悉尼兒童醫(yī)學(xué)研究所的Roger Reddel評論道，他并未參與這項研究。

盡管敲減ASF1非常有用，不過這種情況可能并不會天然發(fā)生，因為ASF1a和ASF1b都是細胞生存和增殖所必需的蛋白。“不過，這些蛋白參與了端粒處的染色質(zhì)塑造，”Reddel說，“這意味著，你可以通過干擾染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)來啟動ALT。”此前，雖然人們一直推測染色質(zhì)結(jié)構(gòu)會對ALT產(chǎn)生影響，但還未通過實驗證明這一點。

下一步，Karlseder將在更多的細胞系甚至動物體內(nèi)敲減ASF1，以便進一步解析ALT通路的調(diào)控機制。“如果我們要在癌癥治療中成功靶標端粒長度或端粒酶，就需要深入理解ALT，并對這一通路加以抑制，”他說。“這項研究提供了很實用的工具，現(xiàn)在我們可以進一步理解ALT通路，并在此基礎(chǔ)上開發(fā)相應(yīng)的抑制子。”