根據(jù)發(fā)表在4月16日《自然》（Nature）雜志上的一項(xiàng)新研究，在整個(gè)基因組都可以看到唐氏綜合癥額外的染色體——21三體的有害效應(yīng)。通過(guò)研究一對(duì)同卵雙胞胎（只有1人患唐氏綜合癥），由瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Stylianos Antonarakis領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組發(fā)現(xiàn)，21三體可以影響其他的染色體。

通過(guò)這對(duì)少見(jiàn)的雙胞胎，研究人員比較了在兩個(gè)基因完全相同的個(gè)體中唐氏綜合癥對(duì)于基因表達(dá)的影響。研究人員發(fā)現(xiàn)在患有唐氏綜合癥的孿生子體內(nèi)，所有染色體上某些區(qū)域中正常高水平表達(dá)的基因顯示表達(dá)下降，而某些區(qū)域中正常受到抑制的基因表達(dá)增高。

科羅拉多大學(xué)的Robin Dowell說(shuō)（未參與該研究）：“他們?cè)谡麄€(gè)基因組中獲得了這些區(qū)域結(jié)構(gòu)，這一事實(shí)表明，唐氏綜合癥更大程度上是一種系統(tǒng)級(jí)的反應(yīng)，而不是我們長(zhǎng)期以來(lái)簡(jiǎn)單認(rèn)為的——只是額外的21號(hào)染色體導(dǎo)致了唐氏綜合癥的癥狀。”

該研究小組檢測(cè)了來(lái)自雙胞胎皮膚成纖維細(xì)胞的信使RNA(mRNA)序列。研究人員發(fā)現(xiàn)兩人之間有182個(gè)基因的表達(dá)水平存在差異，包括一些編碼蛋白質(zhì)的基因。他們將這些有問(wèn)題的基因調(diào)控區(qū)域稱作為“基因表達(dá)功能障礙區(qū)域”（gene expression dysfunction domains, GEDDs），這些GEDDs有可能通過(guò)促使生成額外的一些參與基因調(diào)控的基因，干擾了細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄調(diào)控能力。當(dāng)他們研究唐氏綜合癥小鼠模型時(shí)發(fā)現(xiàn)了相似的一些區(qū)域。將來(lái)自人類雙胞胎的細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)檎T導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSCs)保留了這些GEDDs。

當(dāng)研究人員在無(wú)親緣關(guān)系的個(gè)體中研究這些GEDDs時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)無(wú)親緣關(guān)系個(gè)體之間的基因表達(dá)差異大到足以掩蓋這一失調(diào)效應(yīng)，這有可能是沒(méi)有早些鑒別出這一效應(yīng)的原因。“我認(rèn)為唐氏綜合癥研究群體和轉(zhuǎn)錄研究團(tuán)體并不真正了解這一個(gè)體差異性問(wèn)題的嚴(yán)重程度。我認(rèn)為這篇論文闡明了這一點(diǎn)。”

“僅添加一個(gè)小的DNA片段——大約30MB或1%的基因組，就可以破壞整個(gè)的轉(zhuǎn)錄組。并且不僅僅是破壞它們，而是以一種特異的、編程的方式破壞它們，”Antonarakis說(shuō)。他指出這樣的基因調(diào)控混亂有可能普遍存在于其他染色體異常，包括其他三體相關(guān)疾病以及癌癥中。

作為引起GEDDs的一種可能原因，Antonarakis和同事們對(duì)DNA甲基化改變進(jìn)行了調(diào)查，但發(fā)現(xiàn)來(lái)自雙胞胎的細(xì)胞之間胞嘧啶甲基化的水平無(wú)顯著差異。研究人員將這些功能障礙區(qū)域與以往鑒別的核纖層（lamina）相關(guān)區(qū)域聯(lián)系起來(lái)。

斯坦福大學(xué)的Ahmad Salehi（未參與該研究）說(shuō)，下一步是要揭示GEDDs背后的機(jī)制。“是因?yàn)閭€(gè)別的一些基因或是因?yàn)樘嗟?/span>DNA?這篇論文尚未為我們解答這一問(wèn)題。如果我們能夠證實(shí)有一些特殊的基因大規(guī)模調(diào)控了其他基因的表達(dá)，這將是一個(gè)重大的發(fā)現(xiàn)。”

Antonarakis研究小組接下來(lái)計(jì)劃調(diào)查個(gè)別基因有可能對(duì)唐氏綜合癥中轉(zhuǎn)錄調(diào)控造成的影響。