在經(jīng)歷了一段坎坷之路后，RNA干擾(RNAi)——這一在2006年獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的基因沉默技術(shù)正蓄勢待發(fā)。

去年11月，位于馬薩諸塞州劍橋的Alnylam制藥公司宣布了其取得的第一個(gè)重大成果：研究數(shù)據(jù)表明一項(xiàng)基于RNAi的治療方法大大降低了一種罕見神經(jīng)退行性疾病患者體內(nèi)的肝毒性蛋白水平。這打開了生物技術(shù)公司的熱情閘門：今年這些公司籌集了近10億美元用于RNAi藥物開發(fā)，大約150項(xiàng)治療研究正在患者中展開測試。“毫無疑問RNA療法將成為現(xiàn)實(shí)，問題只是在于何時(shí)，”Alnylam公司首席執(zhí)行官John Maraganore說。

德國生物技術(shù)分析家Dirk Haussecker說，Alnylam和正在尋求RNAi療法的其他公司已經(jīng)克服了2個(gè)重大的挑戰(zhàn)。第一，他們解決了在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間將治療RNA片段傳送到正確細(xì)胞中去這一問題。第二，他們將焦點(diǎn)縮小到肝臟疾病上，利用了肝細(xì)胞能夠從血液中攝取大分子的這一天然功能。“長期以來，人們都懷疑這一技術(shù)是否生成具有商業(yè)價(jià)值的藥物，但過去兩年的臨床研究結(jié)果消除了這一疑慮，”Haussecker說。

仍然有一些懷疑論者認(rèn)為，這技術(shù)還未準(zhǔn)備就緒：只有來自一些RNAi治療臨床實(shí)驗(yàn)的有限研究結(jié)果，尚不能確定這種方法是否存在顯著的副作用。反對者還指出，自2010年以來一些大型制藥公司都放棄了RNAi研究。瑞士的諾華（Novartis）公司在4月14日宣布，將大大減少RNAi研究項(xiàng)目，理由是“一直面臨著RNAi制劑和傳遞技術(shù)方面的挑戰(zhàn)，它們有可能只能在少數(shù)疾病中起作用。”

RNAi是在1998年由兩名美國的遺傳學(xué)家：現(xiàn)任職斯坦福大學(xué)的Andrew Fire以及馬薩諸塞大學(xué)癌癥中心的Craig Mello所發(fā)現(xiàn)。這一技術(shù)涉及到將制定的RNA小片段注入細(xì)胞中。這些RNA小片段會(huì)結(jié)合并破壞將DNA翻譯為蛋白質(zhì)的天然RNA。一直以來科學(xué)家們都希望，RNAi能夠阻斷編碼致病缺陷蛋白的突變基因。

然而，將脆弱、微小的RNAs導(dǎo)入細(xì)胞被證明是一件困難的事情。第一個(gè)旨在治療黃斑變性的大型RNAi臨床實(shí)驗(yàn)在2009年宣告終止，隨后的報(bào)告稱這種治療實(shí)際有可能致盲。實(shí)驗(yàn)中使用的小RNAs通過一條短于21個(gè)堿基的任何RNA都能激活的信號(hào)通路觸發(fā)了細(xì)胞死亡。

在這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)宣告失敗之后，RNAi療法開始失寵，但也有一些小公司仍在繼續(xù)從事傳遞系統(tǒng)研究。加拿大Tekmira公司開發(fā)的一個(gè)系統(tǒng)利用的是脂質(zhì)納米顆粒。Alnylam制造用于治療罕見疾病轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（transthyretin amyloidosis）的藥物Patisiran，是就將小RNAs包裝到這些納米顆粒中，采用靜脈注射的方式給藥。這種藥物的目的是減少一種突變肝蛋白的產(chǎn)生，這種突變肝蛋白可在血液中循環(huán)，并在其他組織中累積，引起神經(jīng)損傷甚至死亡。

在一項(xiàng)針對29名患者的實(shí)驗(yàn)中，Alnylam公司證實(shí)patisiran可以將甲狀腺素運(yùn)載蛋白的血液水平降低96%。該公司已經(jīng)啟動(dòng)了一項(xiàng)更大規(guī)模的實(shí)驗(yàn)，計(jì)劃將于2017年完成。并且Alnylam公司還在測試另外一些利用自身載體的RNAi藥物，這些藥物是將一種糖分子附著到小RNA上，靶向肝細(xì)胞上的一種受體。

此外，美國加州的Arrowhead Research 公司設(shè)計(jì)出了第三種重要的傳遞系統(tǒng)，利用一種可定制的高分子聚合物將RNAs傳送到靶細(xì)胞中?，F(xiàn)在這種傳遞系統(tǒng)正在進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)測試。“我們投入了大量的時(shí)間，嘗試解決傳送問題，”Arrowhead公司首席執(zhí)行官Christopher Anzalone說。

Alnylam公司前任執(zhí)行官、俄羅斯Skolkovo科學(xué)技術(shù)學(xué)院RNA中心主任Victor Kotelianski認(rèn)為有必要持謹(jǐn)慎態(tài)度。Patisiran大規(guī)模實(shí)驗(yàn)將有可能揭示出尚未浮出水面的一些副作用，這一RNAi療法在命中目標(biāo)方面有可能沒有早期研究結(jié)果表明的那樣精確。且該公司還沒有證實(shí)從血液中除去錯(cuò)誤的甲狀腺素運(yùn)載蛋白消除了患者的癥狀。

在RNAi應(yīng)用方面仍然存在一些揮之不去的問題，使得大型公司暫停這項(xiàng)研究。“獲得了一項(xiàng)RNAi技術(shù)，你不一定會(huì)知道它在臨床上的應(yīng)用，這些應(yīng)用或許與大型制藥公司的目標(biāo)并不一致，”Haussecker說。在諾華公司決定放棄大部分的RNAi藥物開發(fā)項(xiàng)目之前，默克公司在1月12日宣布，以1.75億美元將它的小RNA藥物發(fā)現(xiàn)項(xiàng)目出售給Alnylam公司——而在2006年時(shí)默克投入了11億美元強(qiáng)力啟動(dòng)它的RNAi研究項(xiàng)目。