人類細(xì)胞每次分裂都必須首先對它的46條染色體進(jìn)行一次拷貝，以充當(dāng)新細(xì)胞的指導(dǎo)手冊。通常情況下這一過程暢行無阻。然而有些時(shí)候，遺傳信息沒有獲得正確地拷貝和校對，會留下一些缺口或斷裂，細(xì)胞必須仔細(xì)地將它們拼接起來。

研究人員很早以前就認(rèn)識到，稱作為“脆性位點(diǎn)”的某些染色體區(qū)域更易于斷裂，是人類癌癥的滋生地。但他們一直難以了解遺傳密碼中的這些脆弱點(diǎn)首先出現(xiàn)的原因。

來自杜克大學(xué)的一個(gè)研究人員小組通過全面繪制酵母中的脆性位點(diǎn)圖譜，發(fā)現(xiàn)脆性位點(diǎn)似乎存在于基因組的一些特殊區(qū)域，在這些地方由于某些DNA序列或結(jié)構(gòu)元件導(dǎo)致了DNA拷貝機(jī)器減速或停頓。這項(xiàng)發(fā)表在5月5日《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上的研究，有可能讓我們更深入地了解實(shí)體瘤中看到的許多遺傳異常的起源。

杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子遺傳學(xué)和微生物學(xué)教授Thomas D. Petes博士說：“其他的研究一直局限于檢測特定基因或染色體上的脆性位點(diǎn)。我們首次研究了整個(gè)基因組上數(shù)以千計(jì)的脆性位點(diǎn)，并探討了它們的共同之處。”

“脆性位點(diǎn)”這一術(shù)語最早出現(xiàn)在上世紀(jì)80年代，用來描述當(dāng)哺乳動(dòng)物中負(fù)責(zé)DNA拷貝的DNA聚合酶分子被阻斷時(shí)發(fā)生的染色體斷裂。在那之后，針對釀酒酵母的研究顯示當(dāng)DNA復(fù)制之時(shí)某些DNA序列可使得聚合酶減慢速度或停頓下來。但卻沒有研究揭示這些延遲是如何導(dǎo)致脆性位點(diǎn)的。

在這項(xiàng)研究中，Petes想找到復(fù)制機(jī)器功能失常以及它在全基因組范圍所造成的遺傳影響之間的聯(lián)系。首先，他將酵母細(xì)胞中DNA聚合酶的水平降低至正常的十分之一。隨后，他利用微陣列技術(shù)繪制出了一些DNA片段重新排列的位置，表明這曾經(jīng)是一個(gè)脆性位點(diǎn)。

在找到這些脆性位點(diǎn)后，他的實(shí)驗(yàn)室用了1年多的時(shí)間來梳理文獻(xiàn)以求在他們發(fā)現(xiàn)的基因組區(qū)域中找到重現(xiàn)位點(diǎn)。最終他們發(fā)現(xiàn)，脆性位點(diǎn)與停滯DNA復(fù)制的序列或結(jié)構(gòu)，反向重復(fù)序列、復(fù)制終止信號和轉(zhuǎn)移RNA基因等相關(guān)。

Petes說：“我們只是發(fā)布了冰山一角——還有許多工作你沒有看到是因?yàn)槁?lián)系還不夠顯著。即便是現(xiàn)在，我們也還沒有找到任何一個(gè)可非常明確地預(yù)測脆性位點(diǎn)的序列基序。我認(rèn)為還有許多的途經(jīng)減慢復(fù)制，因此不止一個(gè)信號表明會出現(xiàn)脆性位點(diǎn)。”

此外，Petes發(fā)現(xiàn)這些脆性位點(diǎn)構(gòu)建出了驚人不穩(wěn)定的基因組，導(dǎo)致了一些DNA片段混亂的重排、復(fù)制和缺失，或甚至整套染色體獲得或喪失。

埃默里大學(xué)生物學(xué)教授Gray Crouse（未參與該研究）說：“能夠在全基因組基礎(chǔ)上分析這些位點(diǎn)是一個(gè)重大的進(jìn)步。很久以前人們就知道許多癌細(xì)胞有異常數(shù)量的染色體，在各種腫瘤細(xì)胞中觀察到許多不同的染色體重排。可能有許多不同的原因?qū)е铝税┘?xì)胞中染色體不穩(wěn)定。當(dāng)前的研究工作表明，在一些實(shí)體瘤中觀察到的、脆性位點(diǎn)上的染色體重排有可能是由于混亂的復(fù)制終止所致。”