眾所周知，錯(cuò)誤折疊的蛋白會損害細(xì)胞正常發(fā)揮功能，引起衰弱性的人類疾病，然而機(jī)體內(nèi)這些蛋白質(zhì)的檢測和降解機(jī)制卻還未得到很好地理解。包括阿爾茨海默氏癥、帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化癥、亨廷頓氏病和脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)在內(nèi)的一些神經(jīng)退行性疾病給全世界的老齡人群造成了災(zāi)難性的負(fù)擔(dān)。

賓夕法尼亞大學(xué)Perelman醫(yī)學(xué)院癌癥生物學(xué)教授楊曉魯（Xiaolu Yang）博士說：“目前幾乎沒有治愈這些疾病的方法，臨床試驗(yàn)大多都是令人失望的結(jié)果，表明研究人員沒抓住關(guān)于這些疾病的一些基本的東西。所有這些疾病都是由于有毒的錯(cuò)誤折疊蛋白在不同類型的神經(jīng)元中累積所引起。然而，對于細(xì)胞正常清除這些蛋白質(zhì)的機(jī)制我們所知仍非常有限，這些是了解這些神經(jīng)退行性疾病哪里出錯(cuò)的一個(gè)基本問題。”

楊曉魯和實(shí)驗(yàn)室的博士生郭莉莉（Lili Guo，音譯）一起，鑒別出了在哺乳動物細(xì)胞中清除錯(cuò)誤折疊蛋白的一條蛋白質(zhì)回收信號通路。他們的研究結(jié)果在線發(fā)表在《分子細(xì)胞》（Molecular Cell）雜志上。他們還在動物模型中證實(shí)了這一信號通路在防止神經(jīng)退行性疾病中所起的作用。郭莉莉現(xiàn)在是Perelman醫(yī)學(xué)院另一家實(shí)驗(yàn)室的博士后研究人員。

蛋白質(zhì)是細(xì)胞的功能執(zhí)行者。它們是最豐富的大分子物質(zhì)，功能非常多樣，對于幾乎所有的生物過程均至關(guān)重要。然而，由于遺傳突變、合成錯(cuò)誤和無法修復(fù)的損傷蛋白質(zhì)也極其易于發(fā)生錯(cuò)誤折疊。更重要的是，許多的蛋白質(zhì)的半衰期相對較短，從幾分鐘到幾小時(shí)，迫使它們持續(xù)不斷的合成。由此給細(xì)胞造成了負(fù)擔(dān)，去維持對蛋白質(zhì)正確折疊的質(zhì)量控制。

楊曉魯說：“這篇論文解答了一個(gè)關(guān)于蛋白質(zhì)質(zhì)量控制的長期疑問：機(jī)體是如何精確地選擇錯(cuò)誤折疊蛋白進(jìn)行降解的。這一新描述的系統(tǒng)有可能是治療神經(jīng)退行性疾病的一個(gè)有價(jià)值的靶標(biāo)。”

兩階段回收利用

在所有功能正常的細(xì)胞中，兩個(gè)系統(tǒng)維持了蛋白質(zhì)質(zhì)量。第一個(gè)是伴侶蛋白，像將紙張折疊成折紙形狀的手指一樣，伴侶蛋白引導(dǎo)了氨基酸鏈折疊成它們最終的、正確的蛋白質(zhì)形式。第二個(gè)是回收系統(tǒng)，其負(fù)責(zé)處理錯(cuò)誤折疊蛋白，最終將它們分解為單個(gè)氨基酸。這一系統(tǒng)涉及蛋白酶體，一種存在于整個(gè)細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中的蛋白質(zhì)復(fù)合體。“然而目前并不清楚畸形蛋白質(zhì)是如何被識別及穿梭至蛋白酶體接受降解的。這項(xiàng)研究推動了這一領(lǐng)域向前發(fā)展，因?yàn)槲覀冏C實(shí)了這一系統(tǒng)為許多類型錯(cuò)誤折疊蛋白所共用，”楊曉魯說。

除鑒別出了清除錯(cuò)誤折疊蛋白的系統(tǒng)中按部就班的作用分子，他們還確定了這一系統(tǒng)的作用方式。其是一個(gè)兩蛋白接替系統(tǒng)。

第一個(gè)蛋白是PML/TRIM19，它負(fù)責(zé)識別錯(cuò)誤折疊蛋白的一些特征，如暴露的疏水內(nèi)核，其突出并促進(jìn)了有毒蛋白質(zhì)團(tuán)塊的形成。PML通過識別這一以及其他的獨(dú)特特征，選擇性地與錯(cuò)誤折疊蛋白相互作用，用稱作為SUMO的小蛋白質(zhì)鏈標(biāo)記出錯(cuò)誤折疊蛋白。SUMO修飾的錯(cuò)誤折疊蛋白隨后被第二種蛋白RNF4識別，RNF4給它們帶上稱作為泛素的另一種小蛋白質(zhì)鏈標(biāo)記。泛素鏈?zhǔn)且环N可被蛋白酶體識別的信號，由此導(dǎo)致了錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)降解。

該研究小組隨后利用1型脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)（SCA 1）小鼠模型，證實(shí)了這一清除系統(tǒng)的生理重要性。SCA1是一種可引起運(yùn)動和平衡問題的致命性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。ATXN1突變引起了SCA1，它與DNA構(gòu)件胞嘧啶(C)、腺嘌呤(A)和鳥嘌呤(G)重復(fù)序列片段多次串聯(lián)出現(xiàn)在基因中有關(guān)，其編碼了一段連續(xù)的谷氨酰胺氨基酸。正常情況下，CAG片段在基因中重復(fù)4-39次。在SCA1中，CAG片段重復(fù)次數(shù)達(dá)到40-80多次，導(dǎo)致了異常長的ataxin-1蛋白，其折疊成錯(cuò)誤的3維形狀并在在細(xì)胞核中形成團(tuán)塊。研究小組證實(shí)，缺失PML加劇了SCA1小鼠中擴(kuò)張CAG重復(fù)引起的行為和神經(jīng)病理學(xué)缺陷，表明PML通常發(fā)揮作用防止了神經(jīng)退行性疾病。

PML蛋白還與一些腫瘤的形成有關(guān)，這也是作為癌癥生物學(xué)家楊曉魯參與這類研究的原因。

“從這一項(xiàng)目中獲得的知識，為找到神經(jīng)退行性疾病的新治療靶點(diǎn)提供了可能?；蛟S一些新藥可通過提高PML或RNF4的作用來促進(jìn)這一清除系統(tǒng)，或有可能抑制一些SUMO抑制因子和泛素標(biāo)記過程，”楊曉魯說。