哈佛大學(xué)工程與應(yīng)用科學(xué)院的David J. Mooney教授帶領(lǐng)研究團(tuán)隊(duì)，在乳腺上皮組織中發(fā)現(xiàn)了正常細(xì)胞向惡性細(xì)胞轉(zhuǎn)變的潛在機(jī)制，乳腺上皮組織與乳腺癌密切相關(guān)。

高密度乳腺組織一直被認(rèn)為是乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的重要標(biāo)志，但人們此前并不了解其中的具體機(jī)制。Mooney和他的團(tuán)隊(duì)在體外研究中逐一分析了各種機(jī)械和生物學(xué)變量，發(fā)現(xiàn)高密度乳腺組織中的機(jī)械力和化學(xué)環(huán)境，會(huì)驅(qū)動(dòng)細(xì)胞進(jìn)入侵襲性增殖的危險(xiǎn)模式。這項(xiàng)研究于六月十五日發(fā)表在Nature Materials雜志上。

“基因突變是癌癥的根基，不過近十年來一些研究已經(jīng)表明，細(xì)胞微環(huán)境在促進(jìn)和抑制腫瘤發(fā)展中起到了關(guān)鍵性的作用，”文章的第一作者Ovijit Chaudhuri博士說。

這項(xiàng)新研究顯示，細(xì)胞外基質(zhì)的硬度和成分能夠共同影響基因的活化，決定正常上皮細(xì)胞是否表現(xiàn)出惡性細(xì)胞的行為特征。“這項(xiàng)研究指出，檢測細(xì)胞微環(huán)境的成分和乳腺密度，可以更好的評(píng)估乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，”Chaudhuri說。

“我們設(shè)計(jì)了能夠精確調(diào)節(jié)成分、多孔性和硬度的3D培養(yǎng)系統(tǒng)，以便分析不同參數(shù)對(duì)腫瘤發(fā)生的重要性，”文章的共同作者Sandeep Koshy說。“我們在這種培養(yǎng)體系中看到了一些參數(shù)對(duì)細(xì)胞行為的重要影響，這是傳統(tǒng)的2D細(xì)胞培養(yǎng)無法企及的。”

之前的同類研究，多半通過膠原蛋白的含量來調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的硬度，但Mooney的研究團(tuán)隊(duì)指出，膠原對(duì)細(xì)胞不僅產(chǎn)生機(jī)械力作用，還會(huì)觸發(fā)特定的信號(hào)通路。在正常情況下，乳腺上皮細(xì)胞周圍的基底膜并不含有纖維狀膠原，出現(xiàn)這些物質(zhì)會(huì)影響整個(gè)研究的結(jié)論。

為了排除不受控制的變量，研究團(tuán)隊(duì)用藻酸膠替代了膠原，這種物質(zhì)能夠使基質(zhì)變硬同時(shí)又不結(jié)合任何細(xì)胞受體。研究人員發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞外基質(zhì)柔軟時(shí)乳腺上皮細(xì)胞表現(xiàn)出正常的行為。而當(dāng)基質(zhì)變硬時(shí)，細(xì)胞會(huì)上調(diào)癌癥相關(guān)基因的表達(dá)，提高PI3K通路的活性（該通路能促進(jìn)細(xì)胞增殖和增強(qiáng)細(xì)胞的侵襲性）。

“我們在高硬度基質(zhì)中觀察到的侵襲性結(jié)構(gòu)，與早期的乳腺浸潤性導(dǎo)管癌很相似。研究顯示，促進(jìn)細(xì)胞分裂的雌激素alpha [ER+]基因也被上調(diào)，”Koshy說。“令人稱奇的是，只需要改變細(xì)胞外基質(zhì)的硬度或成分，就能誘導(dǎo)正常的乳腺上皮細(xì)胞出現(xiàn)癌變。”

進(jìn)一步的研究顯示，在高硬度基質(zhì)中增加laminin蛋白的濃度，能夠使乳腺上皮細(xì)胞恢復(fù)正常行為，laminin蛋白是基底膜中的一種天然成分。

除了為癌癥研究帶來新的啟示，這項(xiàng)研究中的海藻酸細(xì)胞外基質(zhì)也很重要。“其他生物學(xué)研究可以從這一系統(tǒng)中受益，”Mooney說。“例如，干細(xì)胞生物學(xué)、創(chuàng)傷修復(fù)、以及多種組織和器官的發(fā)育研究都可以用到這一系統(tǒng)。”