最近，西班牙國家癌癥研究中心（CNIO）的研究人員，發(fā)現(xiàn)了40多個基因可預測黑色素瘤的侵襲性水平，將其與其他預后不良的癌癥區(qū)分開來。相關研究結(jié)果發(fā)表在2014年6月26日的國際著名雜志《Cancer Cell》，將有助于識別黑色素瘤的獨特方面，有助于確定黑素瘤患者的癌癥轉(zhuǎn)移風險。這項研究結(jié)果很有意義，因為它解釋了為什么CNIO開發(fā)的一種藥物，可有選擇性地攻擊黑色素瘤細胞。黑色素瘤是目前已知最嚴重的轉(zhuǎn)移性癌癥之一。

這些基因的功能是什么？奇怪的是，在黑色素瘤中增強的這些因子共享一種共同的機制：形成稱為核內(nèi)體的囊泡。

核內(nèi)體是一種機械裝置，腫瘤通過一個稱為內(nèi)吞作用的過程，用核內(nèi)體將組分整合到它們的環(huán)境中，并通過自身消化或自噬降解它們從而獲得能量。自噬也被用于自動清除，以去除其他蛋白質(zhì)以及損壞的或不需要的細胞組分。

在控制內(nèi)吞作用的所有基因中，研究人員特別關注一個稱為RAB7的基因；這個基因在黑色素瘤細胞中高表達。經(jīng)過六年多的研究，CNIO黑色素瘤團隊負責人María Soengas帶領的研究小組表明，RAB7發(fā)揮“樂隊指揮”的作用，決定著黑色素瘤的命運：在RAB7高濃度時，細胞的自身消化非?；钴S，這使得腫瘤細胞能夠獲得能量、防止有毒成分的積累，從而分裂和增殖；當RAB7濃度降低時，細胞利用核內(nèi)體回收轉(zhuǎn)移性蛋白質(zhì)，有利于它們在體內(nèi)的擴散。

Soengas介紹說，明確“腫瘤細胞命運的關鍵”，只是這項研究解開的黑色素瘤許多新方面之一。本文第一作者Direna-Alonso Curbelo稱：“找到何種機制決定黑色素瘤的侵襲性，非常的復雜，因為在這種腫瘤中已經(jīng)描述了超過80,000個突變。”

潛在的臨床應用

本研究對于臨床工作也有很大的意義。一個應用就是黑色素瘤的預后：作者在腫瘤活組織檢查中發(fā)現(xiàn)，皮膚腫瘤中RAB7的數(shù)量，決定著發(fā)展轉(zhuǎn)移的風險。Soengas稱：“這項研究為我們打開了一條途徑，可以利用控制囊泡和調(diào)控自噬的蛋白質(zhì)，作為患者存活期的新標志物。”

此外，這些結(jié)果有助于了解一種化合物的作用機制，這種化合物是該研究小組在2009年發(fā)現(xiàn)的，對黑色素瘤及其他腫瘤細胞都是致命的。這種RNA為基礎的納米粒子化合物，通過作用于囊泡的形成，殺死細胞。

Soengas稱：“我們知道這種納米粒子如何作用于腫瘤細胞內(nèi)部，但是不知道它們?nèi)绾芜x擇性地并入細胞。”為了能夠捕獲化合物，這些分子的尺寸需要細胞形成核內(nèi)體。這項研究表明，這種核內(nèi)體形成（通過RAB7）在腫瘤細胞內(nèi)非?；钴S，但是在正常細胞內(nèi)則不是。因此，正常細胞不吸收RNA納米粒子，從而減少了毒副作用的風險。

這項研究結(jié)果，補充了CNIO黑色素瘤團隊以前進行的一項研究，有望開發(fā)出一種新藥，選擇性地靶定細胞自身消化的機制，作為一種潛在的治療策略。

多學科研究

這是一項多學科的研究，使用了許多新的計算技術來處理大量的基因組數(shù)據(jù)。為了識別黑色素瘤的獨特方面，CNIO的生物信息學部門比較了來自35種腫瘤類型的900個細胞株。另一方面，CNIO的分子成像部門能夠高分辨率、實時地分析囊泡的形成機制。

該研究的作者，與紐約Memorial Sloan Kettering癌癥中心的研究人員、馬德里12 de Octubre醫(yī)院的皮膚科醫(yī)生和病理學家，和黑色素瘤診斷與治療領域的專家共同合作完成了這項研究。