加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）的科學(xué)家們對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（Endoplasmic reticulum stress）進(jìn)行深入研究，揭示了細(xì)胞中的一個(gè)關(guān)鍵質(zhì)控網(wǎng)絡(luò)。他們在此基礎(chǔ)上開發(fā)了一種抑制劑，并用它來處理ER應(yīng)激的動(dòng)物模型。研究顯示，這種抑制劑能夠?yàn)榧?xì)胞提供保護(hù)，治療退行性的失明和糖尿病。

ER應(yīng)激會(huì)通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白IRE1α，觸發(fā)未折疊蛋白反應(yīng)（UPR）。UPR是一個(gè)決定細(xì)胞生死的信號(hào)傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)，當(dāng)未折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上增多時(shí)，UPR會(huì)幫助它們正確折疊，使細(xì)胞適應(yīng)壓力條件。但如果ER應(yīng)激的水平過高或者時(shí)間過長，IRE1α就會(huì)促使細(xì)胞凋亡。

這項(xiàng)發(fā)表在Cell雜志上的研究，不僅有助于人們進(jìn)一步理解UPR機(jī)制，也為多種相關(guān)疾病開辟了新的藥物開發(fā)途徑。

研究人員采用了兩種疾病模型，視網(wǎng)膜色素變性(retinitis pigmentosa)的大鼠模型和Akita小鼠。在視網(wǎng)膜色素變性中，眼部感光細(xì)胞出現(xiàn)進(jìn)程性死亡，最終可能致盲。Akita小鼠攜帶的遺傳突變，會(huì)使胰腺中的胰島素生產(chǎn)細(xì)胞（beta細(xì)胞）的現(xiàn)退化，進(jìn)而引發(fā)糖尿病。

研究顯示，激酶抑制劑KIRA6能夠阻止眼部感光細(xì)胞的死亡，保持細(xì)胞數(shù)量和視覺功能。而在Akita小鼠中，KIRA6成功避免了beta細(xì)胞的死亡，使胰島素生產(chǎn)增加了兩倍，大大改善了機(jī)體的血糖控制。

“這是一個(gè)重大的進(jìn)展，”文章的資深作者之一，UCSF的副教授Scott A. Oakes說。“視網(wǎng)膜色素變性和糖尿病表面上看來是兩種截然不同的，但我們的研究指出，IRE1誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡是它們共同的根源。”

文章的另一位資深作者UCSF的副教授Feroz Papa介紹道，這是一項(xiàng)浩大工程所結(jié)的碩果，由7個(gè)實(shí)驗(yàn)室的24名研究者耗時(shí)四年才得以完成。研究人員首先解析了IRE1通路與退行性疾病之間的關(guān)系，然后設(shè)計(jì)化合物對(duì)其進(jìn)行干涉。他們合成了一系列化合物，KIRA6是最優(yōu)化得一個(gè)，KIRA是Kinase-Inhibiting RNase Attenuators的縮寫。

“盡管KIRA6在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中很有效，”Papa說。“但它還需要進(jìn)一步的優(yōu)化，之后才能進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。”