最近，加州大學(xué)（UC）戴維斯分校、麻省大學(xué)和哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員，研制出一種組合藥物，可控制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。通過結(jié)合一種COX-2抑制劑（類似于西樂葆Celebrex）和一種環(huán)氧化物酶（sEH）抑制劑——控制血管生成的藥物，可限制腫瘤生長和擴(kuò)散的能力。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2014年7月14日的《PNAS》雜志。

本文資深作者、UC戴維斯分校的特聘教授Bruce Hammock稱：“幾年來，我們一直在研究COX和sHE抑制劑的效果，不論是單獨(dú)用藥還是聯(lián)合用藥。我們驚訝地發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)高劑量用藥相比，雙重抑制劑的活性更高。通過將兩種藥物聯(lián)合成一種，可以獲得對抗幾種疾病的更高療效，并在阻斷腫瘤生長和轉(zhuǎn)移方面獲得完全獨(dú)特的功效。”

COX和sHE酶可控制脂質(zhì)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，長期以來脂質(zhì)信號都與炎癥、細(xì)胞遷移、增殖、高血壓和其他過程有關(guān)。COX抑制劑可阻斷炎性和疼痛誘導(dǎo)脂質(zhì)的產(chǎn)生，而sHE抑制劑是降壓、抗炎和鎮(zhèn)痛化合物。以前研究人員發(fā)現(xiàn)，COX和sHE抑制劑共同使用可減少炎癥和神經(jīng)性疼痛。

在對COX-2和sHE抑制劑單獨(dú)進(jìn)行檢測后，該研究小組合成了藥物（PTUTB），這是第一種COX-2/she聯(lián)合抑制劑。然后，他們在體外和在小鼠中，檢測了這種雙重抑制劑對人肺癌和乳腺癌的療效。他們發(fā)現(xiàn)，PTUTB可阻斷血管生成，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，這些對于血管的形成都是至關(guān)重要的。反過來這又限制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，可將肺癌和乳腺腫瘤的生長降低70%到83%。

Hammock指出：“在乳腺癌和肺癌中，雙重抑制劑可阻斷血管生成，這會阻斷實(shí)體瘤的生長。這是控制血管和腫瘤生長的一種新機(jī)制。”

本文共同作者、UC戴維斯分校的腎臟學(xué)教授Robert Weiss補(bǔ)充說，聯(lián)合用藥可以最小的副作用達(dá)到效果，對心血管或胃腸道沒有影響。他說：“當(dāng)單獨(dú)使用COX-2抑制劑時(shí)，這一點(diǎn)特別重要，因?yàn)檫@種藥有著名的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。然而，添加sHE抑制劑似乎能阻斷COX-2的副作用。”

本文第一作者張國棟（音譯，Guodong Zhang）在Hammock實(shí)驗(yàn)室從事博士后研究的時(shí)候，開始了這項(xiàng)研究。Zhang之前表明，sHE抑制劑可增強(qiáng)ω-3脂肪酸（魚油）飲食減少腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的能力。

通過發(fā)展一種新的抗血管生成化合物，該研究擴(kuò)展了知名哈佛醫(yī)學(xué)院醫(yī)生Judah Folkman的工作，他闡明了血管生成對腫瘤生長的重要性，從而激發(fā)研究人員開發(fā)出一類新的抗癌藥物。該研究的兩位作者Dipak Panigrahy和Mark Kieran，以前曾在哈佛醫(yī)學(xué)院與Folkman共事。

雖然這項(xiàng)研究室專門針對癌癥，但是研究人員稱，這種雙重化合物也可能會對其他疾病有益，如黃斑變性。Hammock指出：“如果我們超越癌癥，這種藥物組合可能會阻斷許多疾病，從心肌肥大到神經(jīng)性疼痛。這種化合物看起來對許多疾病都很有效。”該研究小組正在進(jìn)行這幾個(gè)方面的工作。

本文共同作者劉俊艷（Jun-Yan Liu），在UC戴維斯分校做博士后期間進(jìn)行了這項(xiàng)研究的化學(xué)分析，目前她正在上海市第十人民醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室檢測這些化合物對腎臟疾病和痛風(fēng)的療效。她說：“最令人興奮的事情是，在這個(gè)項(xiàng)目中，多領(lǐng)域的專家共同合作來尋找有望幫助癌癥患者的新藥和新機(jī)制。”