機(jī)體利用一些代謝產(chǎn)物為人類腎臟中的正常細(xì)胞及癌細(xì)胞制造燃料，在對(duì)這些代謝小分子的分析研究中來自賓夕法尼亞大學(xué)Perelman醫(yī)學(xué)院的一個(gè)研究小組，鑒別出了一個(gè)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)起剎車作用的關(guān)鍵酶。

研究小組發(fā)現(xiàn)，一種對(duì)調(diào)控新陳代謝起至關(guān)重要作用的酶——FBP1與腎細(xì)胞細(xì)胞核中的一種轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，抑制了胞體中的能量生成。并且，他們確定了所有分析的腎腫瘤組織都缺失這種酶。相比于非癌性細(xì)胞，缺失FBP1的腫瘤細(xì)胞以更快的速度生成能量。當(dāng)FBP1正常發(fā)揮作用時(shí)，遏制了失控性的細(xì)胞生長(zhǎng)。

領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)新研究的是賓夕法尼亞大學(xué)Abramson家族癌癥研究所科學(xué)主任、細(xì)胞與發(fā)育生物學(xué)教授Celeste Simon博士。研究結(jié)果在線發(fā)表在本周的《自然》（Nature）雜志上。

腎透明細(xì)胞癌（Clear cell renal cell carcinoma, ccRCC）是最常見的腎癌形式，其特點(diǎn)是受累腎細(xì)胞中糖原（碳水化合物的一種形式）增多以及脂肪沉積。脂類過量?jī)?chǔ)存引起了透明的大脂滴堆積，癌癥由此而得名。

在過去的十年里，全世界的ccRCCs一直在增長(zhǎng)。如果能早期切除腫瘤，患者的5年生存期預(yù)后較好。而如果FBP1基因表達(dá)喪失，患者則具有較差的預(yù)后。

Simon說：“這項(xiàng)研究是為攜帶腎透明細(xì)胞癌相關(guān)突變的患者找到一種個(gè)體化治療方法研究道路上的第一站。”

一連串錯(cuò)誤反應(yīng)

腎透明細(xì)胞癌中異常的脂質(zhì)儲(chǔ)存是由于一連串錯(cuò)誤的生物化學(xué)反應(yīng)所致。這些稱之為三羧酸循環(huán)的反應(yīng)通過代謝碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)生成ATP形式的能量。然而，在腎透明細(xì)胞癌中三羧酸循環(huán)過度活躍，導(dǎo)致脂質(zhì)生成增多。腎癌細(xì)胞與兩個(gè)重要的細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)改變相關(guān)：HIFs表達(dá)升高以及pVHL蛋白突變。事實(shí)上，pVHL突變發(fā)生于90%的腎透明細(xì)胞癌中。pVHL調(diào)控了HIFs，轉(zhuǎn)而影響了三羧酸循環(huán)活動(dòng)。

盡管人們已經(jīng)知道一些代謝信號(hào)以及它們?cè)诎┌Y中的作用，仍然有一些重要的問題有待回答。例如，在小鼠中腎臟特異性的缺失VHL不會(huì)引起透明細(xì)胞特異性的腫瘤形成，表明還有其他的機(jī)制起作用。近期一些大規(guī)模的測(cè)序分析揭示某些形式的腎透明細(xì)胞癌中缺失了幾種表觀遺傳酶，表明細(xì)胞核內(nèi)的改變也導(dǎo)致了腎腫瘤進(jìn)展。

為了補(bǔ)充這些遺傳研究揭示出一些表觀遺傳酶的作用，該研究小組在他們分析的600多個(gè)腫瘤中對(duì)一些代謝酶進(jìn)行了評(píng)估。發(fā)現(xiàn)檢測(cè)的所有腎癌組織樣本中均喪失FBP1表達(dá)。他們證實(shí)FBP1蛋白存在于正常細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中，在那里它積極參與了葡萄糖代謝。此外，FBP1也存在于這些正常細(xì)胞的細(xì)胞核中，在那里它與HIF結(jié)合調(diào)控了HIF對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的影響。在缺失FBP1的細(xì)胞中，研究小組觀察到了Warburg效應(yīng)——惡性、快速生長(zhǎng)的腫瘤細(xì)胞高速運(yùn)轉(zhuǎn)，生成能量的速度比非癌性細(xì)胞要快200倍。

FBP1這種獨(dú)特的雙重作用為它在腎透明細(xì)胞癌中普遍喪失的現(xiàn)象提供了解釋，將FBP1與從前鑒別的、不總是在所有腫瘤中受到抑制的腫瘤抑制因子區(qū)分開來。“由于在肝癌中FBP1也喪失活性，且相當(dāng)?shù)钠毡椋?/span>FBP1耗竭有可能普遍適應(yīng)于人類的一些癌癥，”Simon說。

研究人員稱，下一階段將要鑒別靶向的其他代謝信號(hào)通路，檢測(cè)腎癌和肝癌細(xì)胞中一些代謝產(chǎn)物的豐度以確定FBP1的各個(gè)作用，并開發(fā)出一個(gè)更好的用于臨床前研究的小鼠模型。