Cancer cell:解析神經(jīng)細胞的癌變機制
日期:2014-07-24 08:54:39
來自紀念斯隆-凱特林(Sloan-Kettering)癌癥研究所的科學家們,在普利茅斯大學半島醫(yī)學和牙科學院研究人員的幫助下完成了一項重要的研究,第一次讓我們更加接近了解了大腦和神經(jīng)系統(tǒng)中的某些細胞的癌變機制。他們的研究結(jié)果發(fā)表在著名的《癌細胞》(Cancer Cell)雜志上。
該研究小組研究了一種叫做Merlin的腫瘤抑制因子。存在于細胞內(nèi)的一些腫瘤抑制因子阻止了我們身體異常的細胞分裂。喪失Merlin可導(dǎo)致我們神經(jīng)系統(tǒng)形成腫瘤。一個腫瘤抑制基因有兩個拷貝,分別遺傳自我們的父母。單細胞中兩個拷貝隨機喪失所導(dǎo)致的Merlin缺失,可引起散發(fā)性腫瘤;遺傳一個異常的拷貝,并在一生中失去第二拷貝,則常見于遺傳性II型神經(jīng)纖維瘤病中。
當前尚無針對這些腫瘤的有效治療方法,患者只能反復(fù)接受侵入性外科手術(shù)或放療。外科手術(shù)一次只能切除一個腫瘤,且不大可能完全根除腫瘤。
研究小組發(fā)現(xiàn)一些不受抑制的腫瘤細胞是通過核心的信號系統(tǒng):hippo信號通路來獲得增殖,他們鑒別出了這一信號發(fā)生的路線和步驟。由此揭示出了Merlin利用來抑制腫瘤的一個新機制,證實這一機制是在細胞核中起作用。這為研究有可能以與Merlin相似的方式抑制這一信號的藥物療法開辟了新途徑。
在這篇文章中,研究人員證實Merlin是通過抑制細胞核中的E3泛素連接酶CRL4DCAF1來遏制腫瘤形成的。他們發(fā)現(xiàn)在細胞核中解除抑制的CRL4DCAF1通過泛素化以及抑制Lats1和Lats2,促進了YAP和TEAD依賴性的致癌基因轉(zhuǎn)錄。遺傳上位性試驗以及分析腫瘤錯義突變表明,這一信號支持了Merlin缺陷腫瘤細胞的致癌性。分析臨床樣本證實了這一信號通路在NF2突變的腫瘤中起作用。由此,證實了Merlin喪失驅(qū)動腫瘤形成與CRL4DCAF1介導(dǎo)抑制細胞核中hippo信號通路激酶Lats1和Lats2相關(guān)。
普利茅斯大學半島醫(yī)學與牙科學院轉(zhuǎn)化和分層醫(yī)學研究所主任Oliver Hanemann教授評論說:“一段時間以來,我們已經(jīng)知道了喪失腫瘤抑制因子Merlin可導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤形成,我們已接近于了解其發(fā)生的機制。與紀念斯隆-凱特林研究所的同事們合作,我們的研究第一次揭示出了這一機制是如何起作用的。通過了解這一機制,我們可以利用這些知識來開發(fā)出有效的藥物療法(在某些情況下可以采用已有的藥物),由此治療當前的治療受限且造成潛在破壞性的那些患者。”