CHARGE綜合征（CHARGE syndrome）是一種罕見的先天性癥候，縮寫CHARGE的每個字母分別代表了這一癥候最常見的一些癥狀：眼缺損、心臟缺陷、后鼻孔閉鎖、生長和/或發(fā)育遲緩、生殖和/或泌尿系統(tǒng)異常，耳畸形及耳聾。每1萬名新生兒中就有一位罹患這種綜合征。

最初，研究人員調查的是p53蛋白的腫瘤抑制特性，而非探究這種發(fā)育障礙。但當小鼠模型形成一組奇怪的缺陷時，研究人員追蹤一連串的線索，將p53與CHARGE綜合征關聯(lián)到一起。

這項研究在線發(fā)表在8月3日的《自然》（Nature）雜志上。資深作者是斯坦福大學醫(yī)學院放射腫瘤學和遺傳學教授Laura Attardi博士。

論文的主要作者、斯坦福大學前研究生Jeanine Van Nostrand博士說：“這真是一個極大的驚喜且非常有趣。以往從未證實過P53在CHARGE綜合征中起作用。”

細胞質量控制調控因子

起初研究人員構建出了一種表達突變p53蛋白的小鼠模型，旨在調查p53在抑制腫瘤方面的表現(xiàn)。讓他們感到驚訝的是，只表達突變p53蛋白的小鼠存活下來。那些攜帶了一個拷貝突變p53以及一個拷貝正常p53的雜合子小鼠，形成了CHARGE的一些癥狀，并死于子宮內。

P53是一種細胞質量控制調控因子。當它識別出病變細胞時，它會觸動其他的蛋白質來殺死細胞或是阻止細胞分裂。在發(fā)育人體或小鼠中，其他一些蛋白可關閉p53使得它不會無意中殺死一些重要的細胞。研究人員構建的這種突變p53其off開關存在缺陷，它也無法與其他的蛋白質溝通來激發(fā)細胞死亡。因此，只包含突變p53的小鼠能夠存活至成年期。

但當小鼠擁有一個拷貝的突變p53基因以及一個拷貝的正常p53時，生成的蛋白質形成了雜合蛋白。這些雜合p53蛋白不能被關閉，但它們保留了觸動細胞死亡的能力。有趣的是，這些蛋白只影響某些類型的細胞，引起CHARGE綜合征的一些癥狀。Attardi說，結果表明p53有可能在其他的發(fā)育障礙中發(fā)揮了作用。

Attardi說：“它再次說明了p53必須受到嚴格的調控。它需要在適當的時間和地點被開啟。如果不是這樣的話，它就可能造成損害。”

CHARGE與基因突變相關聯(lián)

盡管一直以來將CHARGE綜合征與CHD7基因突變關聯(lián)在一起，其機制仍是一個謎題。Attardi研究小組探討了p53與CHD7的聯(lián)系。他們發(fā)現(xiàn)CHD7蛋白可以讓p53保持關閉。

論文的共同作者、密歇根大學醫(yī)學院兒科學與人類遺傳學教授、CHARGE專家Donna Martin博士說，通過將p53與CHARGE綜合征關聯(lián)到一起，該研究闡明了有可能利用來開發(fā)CHARGE療法一些分子信號通路。