來自洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院（EPFL）生命科學(xué)學(xué)院ISREC研究所的研究人員，解譯了一些microRNAs保留于細(xì)胞中，而另一些microRNAs被分泌、傳送給鄰近細(xì)胞的機(jī)制。這項研究發(fā)表在8月21日的《細(xì)胞》（Cell）雜志上。

細(xì)胞通過許多途徑來彼此通訊。一種重要的方式是，細(xì)胞釋放一些信號分子與其他細(xì)胞表面上表達(dá)的受體相結(jié)合，啟動特異的反應(yīng)。在另一些狀況下，細(xì)胞釋放的是裝著一種或幾種信號分子的小囊泡；其他的細(xì)胞可與這些小囊泡融合或是攝取它們納入其內(nèi)容物。外來體（Exosomes）是幾乎所有細(xì)胞類型都會生成的小囊泡（又稱作微泡）。

在釋放到如細(xì)胞間隙、血液或其他體液等細(xì)胞外環(huán)境中后，外來體可與鄰近或遠(yuǎn)離的細(xì)胞融合，它們將功能分子貨物傳遞至這些細(xì)胞。值得注意的是，外來體中不僅包含像蛋白質(zhì)和肽一類的常規(guī)信號分子，也包含如RNAs和DNA片段一類的核酸，將遺傳信號水平地從一個細(xì)胞傳遞至另一個細(xì)胞。

在細(xì)胞內(nèi)生成的調(diào)控因子

microRNAs是一類通過直接調(diào)節(jié)其他的RNA分子——信使RNAs (mRNAs)的穩(wěn)定性，來調(diào)控細(xì)胞行為的小RNA分子。mRNAs是所有細(xì)胞蛋白質(zhì)的前體。每種細(xì)胞類型可以生成數(shù)十種的功能性microRNAs。它們有可能通過靶向成百上千的mRNAs，精細(xì)調(diào)控了細(xì)胞總體的蛋白質(zhì)產(chǎn)量。

近期的一些研究證實(shí)，microRNAs和其他的分子一起被裝入外來體內(nèi)，由許多不同的細(xì)胞類型分泌到細(xì)胞外環(huán)境中。這一研究發(fā)現(xiàn)表明了一種細(xì)胞通訊新機(jī)制，其與外來體microRNAs能夠“重編程”納入它們的細(xì)胞的基因表達(dá)相關(guān)。例如，一些內(nèi)化的microRNAs可以影響細(xì)胞生成某些蛋白質(zhì)的能力，轉(zhuǎn)而影響細(xì)胞的功能和行為。

分選microRNAs

有意思的是，外來體的microRNA成分有可能不同于生成細(xì)胞中的microRNA成分。事實(shí)上，一些在細(xì)胞中十分豐富的microRNA種類在外來體中稀少，反之亦然。這一結(jié)果表明，將一些特異的microRNAs分選到外來體中有可能受到了積極地調(diào)控，但目前對于潛在的機(jī)制尚不清楚。

得到SNSF的資金資助，Michele De Palma和洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院以及洛桑大學(xué)瑞士生物信息學(xué)研究所(SIB)的同事們，現(xiàn)在鑒別出了一種可以解釋microRNAs差異性納入到外來體中的機(jī)制。

通過RNA測序以及對數(shù)據(jù)進(jìn)行生物信息學(xué)建模，研究人員發(fā)現(xiàn)將microRNAs分選至外來體受到生成這些microRNAs的細(xì)胞中它們靶向的mRNAs豐度的直接調(diào)控。當(dāng)細(xì)胞中一種特定microRNA的靶mRNAs提高時，這一microRNA則更有可能保留在細(xì)胞中，而被排除在外來體之外。與之相反，如果mRNA水平下降，這一microRNA則會被裝入到外來體中并被分泌出去。這些結(jié)果表明了，通過外來體分泌microRNAs，是在microRNAs超過靶mRNAs的情況下，細(xì)胞快速處理這些microRNAs的一種機(jī)制。

該研究的主要作者Mario Leonardo Squadrito說：“這看似是一個非常直觀和簡單的機(jī)制。但調(diào)查microRNAs和它們靶轉(zhuǎn)錄物之間的相互干擾確實(shí)具有挑戰(zhàn)性，需要進(jìn)行復(fù)雜的生物信息學(xué)分析。”

作者們還利用了他們開發(fā)的慢病毒載體，在細(xì)胞中特異性地導(dǎo)入或除去一些選擇性的microRNAs或它們的靶mRNAs。“這些實(shí)驗對于闡明響應(yīng)RNA水平的變化，一些microRNAs從細(xì)胞質(zhì)動態(tài)運(yùn)輸至外來體的機(jī)制至關(guān)重要，”Squadrito說。

生物標(biāo)志物

人們?nèi)找嬲J(rèn)識到，包含在循環(huán)外來體中的microRNAs是疾病以及治療反應(yīng)的一些潛在生物標(biāo)記物。De Palma和同事們的研究發(fā)現(xiàn)不僅鑒別出了調(diào)控microRNA分選至外來體的一個通用機(jī)制，還幫助理解了循環(huán)外來體中的一些microRNA標(biāo)記自細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的機(jī)制。

例如，罹患某些癌癥類型的患者他們的血液中顯示某些特異的microRNA標(biāo)記，或許反映了腫瘤中已改變、并有可能正在演化的mRNA（和蛋白質(zhì)）表達(dá)譜。研究的另一個重要領(lǐng)域是，分析細(xì)胞納入外來體后一些microRNAs的命運(yùn)。

研究的另一位主要作者Caroline Baer解釋說：“盡管我們的研究結(jié)果表明，大部分的內(nèi)化microRNAs有可能被降解，我們利用了一些敏感的新技術(shù)證實(shí)，在靶細(xì)胞中它們保留了調(diào)控基因表達(dá)的能力。細(xì)胞生成了大量的裝有microRNAs的外來體是這個故事迷人的一面。如果不同類型及起源的細(xì)胞能夠有效地交換這種遺傳信息，它們的邊界一定沒有我們過去認(rèn)為的那樣嚴(yán)密。”