誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）即將成體細(xì)胞重編程，令其恢復(fù)到胚胎干細(xì)胞的狀態(tài)，這種細(xì)胞在治療方面具有極大的潛力，如可以治療受損神經(jīng)，再生肢體和器官，以及為患者特殊疾病提高完美的模型。但是通過目前的重編程過程得到的細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的遺傳和表觀遺傳異常，這些異常降低了細(xì)胞的質(zhì)量，也限制了它們?cè)谂R床上的治療用途。

在2006年首次報(bào)道iPSCs技術(shù)的時(shí)候，科學(xué)家們指出重編程效率十分關(guān)鍵，因?yàn)橹挥幸恍〔糠种鼐幊碳?xì)胞能成功轉(zhuǎn)化為細(xì)胞系。因此，在干細(xì)胞研究領(lǐng)域，許多科學(xué)家們開始聚焦于重編程效率研究，希望能增加細(xì)胞系數(shù)量，但是隨著越來越多重編程過程被破解，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)這其中依然存在許多可變變量，比如重編程因子比例，重編程環(huán)境等，這些都會(huì)極大的影響細(xì)胞的質(zhì)量。

最近，一組來自Whitehead研究院的研究人員與來自希伯來大學(xué)的研究人員合作，解析了重編程因子本身對(duì)于重編程效率和細(xì)胞質(zhì)量的影響，這一研究成果公布在Cell Stem Cell雜志上。

“博士后研究員Yosef Buganim與Styliani Markoulaki等人發(fā)現(xiàn)了一個(gè)不同以往的組合重編程因子的方法，雖然重編程效率會(huì)降低，但是得到的細(xì)胞質(zhì)量極大提升，”文章作者，麻省理工生物學(xué)教授Rudolf Jaenisch說，“細(xì)胞質(zhì)量也是一個(gè)非常重要的問題。在這一點(diǎn)上，從一萬個(gè)細(xì)胞中得到一個(gè)克隆，和從十萬個(gè)細(xì)胞中得到一個(gè)克隆沒有區(qū)別，只要它的質(zhì)量高。”

為了構(gòu)建iPSCs，科學(xué)家們首先給成體細(xì)胞加入胚胎干細(xì)胞中取得的混合基因，然后iPSCs就能分化成幾乎任何一種細(xì)胞類型，比如神經(jīng)細(xì)胞、肝臟細(xì)胞或肌肉細(xì)胞。

雖然最初的配方：Oct4、Sox2、klf4和Myc（OSKM）能有效的進(jìn)行細(xì)胞重編程，但是這樣得到的細(xì)胞具有嚴(yán)重的基因畸變，包括非整倍體和8號(hào)染色體三體，因此不適合用于臨床研究。

因此Buganim 和Markoulaki嘗試?yán)蒙镄畔W(xué)分析重編程過程中關(guān)鍵的48個(gè)基因，結(jié)果他們?cè)O(shè)計(jì)出了一種新型的基因組合：Sall4, Nanog, Esrrb, and Lin28 (SNEL)。

通過這種SNEL方法，研究人員能得到大約80%的高質(zhì)量小鼠細(xì)胞克隆，并且這些細(xì)胞也通過目前最嚴(yán)格的多能檢測(cè)測(cè)試：四倍體互補(bǔ)分析（tetraploid complementation assay，生物通譯）。而對(duì)此相比，OSKM方法只能得到20-30%的高品質(zhì)通過檢測(cè)的細(xì)胞。

Buganim認(rèn)為SNEL重編程之所以質(zhì)量更好的原因在于，這種混合配方不是依賴于潛在致癌基因Myc，這種基因會(huì)引起許多遺傳問題。而且更重要的是，這種混合配方也不依賴于潛在的主調(diào)控因子Oct4和Sox2，這兩個(gè)基因有時(shí)會(huì)異常激活成體細(xì)胞基因組中某些區(qū)域。

為了更好的理解為何一些重編程細(xì)胞質(zhì)量高，而另外一些則質(zhì)量低，Buganim 和Markoulaki又在遺傳和表觀遺傳水平上分析了SNEL克隆。研究人員發(fā)現(xiàn)SNEL細(xì)胞DNA的組蛋白H2AX積累位置，與胚胎干細(xì)胞中位置十分相似，而且H2AX的位置似乎也預(yù)示著細(xì)胞的質(zhì)量。研究人員相信這種特質(zhì)能用于高質(zhì)量克隆快速篩選。

但是就目前的SNEL細(xì)胞來說，還不能用于人類細(xì)胞重編程，因?yàn)槿祟惣?xì)胞要比小鼠細(xì)胞更難以操控。

“我們知道SNEL并不是理想的重編程因子組合，” Buganim說，“這項(xiàng)工作只是從理論上證明我們能發(fā)現(xiàn)理想的組合，SNEL的發(fā)現(xiàn)表明通過生物信息學(xué)工具，我們能得到更好質(zhì)量的細(xì)胞?，F(xiàn)在我們就能進(jìn)一步尋找優(yōu)化的組合，并在人類細(xì)胞中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。”