來自蘇州大學(xué)的研究人員在新研究中證實，TP53誘導(dǎo)的糖酵解和凋亡調(diào)節(jié)因子（TIGAR）通過調(diào)控凋亡和自噬對癌細(xì)胞生存發(fā)揮了雙重作用。相關(guān)論文發(fā)表在9月15日的《癌癥研究》（Cancer research）雜志上。

表柔比星（epirubicin）是一種細(xì)胞周期非特異性的蒽環(huán)類抗腫瘤藥，主要作用部位是細(xì)胞核，作用機制是其能夠與DNA結(jié)合，抑制核酸的合成和有絲分裂。該藥是臨床常用的一種廣譜抗腫瘤藥，對惡性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、肝癌以及消化道、泌尿道腫瘤等均有較好療效。但近年來發(fā)現(xiàn)的臨床副作用制約了表柔比星的應(yīng)用，如何提高表柔比星的療效、降低其用量和副作用成為臨床亟待解決的問題。

TIGAR是2006年發(fā)現(xiàn)的一個p53下游的直接靶基因，其編碼蛋白與6-磷酸果糖激酶-2（PFK-2）二磷酸酶區(qū)域的結(jié)構(gòu)和功能相似，能夠降解細(xì)胞內(nèi)的2,6-二磷酸果糖而對糖酵解產(chǎn)生抑制作用，同時對細(xì)胞凋亡也具有調(diào)節(jié)作用。TIGAR通過抑制腫瘤細(xì)胞的糖酵解途徑，促進糖代謝更多地流向磷酸戊糖途徑，增加還原型輔酶II的水平，降低細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）的水平。TIGAR是維持腫瘤細(xì)胞氧化還原狀態(tài)平衡的重要因子。此外，研究還發(fā)現(xiàn)在缺氧條件下也可以與線粒體內(nèi)己糖激酶2（HK2）相互作用，促進細(xì)胞的有氧呼吸，以利于腫瘤存活。

在這篇文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)在用表柔比星治療的肝癌或肺癌細(xì)胞中，TIGAR水平以劑量及時間依賴性方式增高。沉默TIGAR可以促進表柔比星誘導(dǎo)ROS水平增高及提高細(xì)胞凋亡率，而異位添加NADPH或乙酰半胱氨酸（N-acetyl cysteine）則可阻斷這一效應(yīng)。在小鼠異種移植物實驗中，研究人員證實TIGAR沉默與致瘤性下降以及化療敏感性增高相關(guān)聯(lián)。

此外，他們還證實TIGAR沉默還可促進表柔比星誘導(dǎo)自噬活化，同樣異位添加NADPH可以阻斷這一效應(yīng)。值得注意的是，研究人員發(fā)現(xiàn)TIGAR沉默還使得表柔比星得以介導(dǎo)mTOR信號通路失活。在TIGAR沉默細(xì)胞中采用遺傳或藥物方法來抑制自噬則可促進表柔比星誘導(dǎo)的凋亡。

這些研究結(jié)果揭示出響應(yīng)化療TIGAR通過抑制凋亡和自噬，對腫瘤細(xì)胞存活發(fā)揮了雙重影響。新研究為提高表柔比星等化療藥物的敏感性提供了一個潛在的新藥物靶點。