來自Salk研究所的研究人員證實(shí)，一種合成的維生素D衍生物可以瓦解保護(hù)胰腺腫瘤的細(xì)胞屏障，使得這一看似堅(jiān)不可摧的癌癥對(duì)治療藥物更加的敏感。

這一發(fā)表在今天《細(xì)胞》（Cell）雜志上的研究成果促成了一些胰腺癌人體試驗(yàn)。這一化合物攻擊的是稱作為纖維化的一種創(chuàng)傷修復(fù)機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于諸如肺癌、腎癌和肝癌等其他一些難治性腫瘤可能也具有重要的意義。

論文的資深作者、Salk研究所基因表達(dá)實(shí)驗(yàn)室主任Ronald Evans說：“盡管還不清楚這一藥物在胰腺癌患病人群中的療效，動(dòng)物研究的結(jié)果是極有說服力的，它提高了我們的信心，相信正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)將讓罹患這一可怕疾病的人們對(duì)一種真正全新的療法心懷希望。”

胰腺癌是最致命的癌癥形式之一，近年來一些世界知名的人物如蘋果公司創(chuàng)始人史蒂夫•保羅•喬布斯（Steve Jobs）和電影《人鬼情未了》男主演帕特里克（Patrick Swayze）都是死于這一疾病。根據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的統(tǒng)計(jì)，在美國(guó)每年有大約4.6萬新確診患者，大約4萬人死于胰腺癌。因其病死率極高，胰腺癌又被稱作為“癌癥之王”。

Evans說：“胰腺癌的5年生存率是所有癌癥中最低的。問題的部分原因在于一直未理解胰腺癌以及它對(duì)治療耐藥的理論機(jī)制，這也是我們正在從事的工作如此重要的原因。”

Evans和同事們知道，胰腺腫瘤與鄰近細(xì)胞（稱作為腫瘤微環(huán)境）的溝通能力對(duì)它的生長(zhǎng)至關(guān)重要。腫瘤細(xì)胞發(fā)出一些信號(hào)使得這一微環(huán)境發(fā)炎且密度增高；這一環(huán)繞腫瘤的“活盾牌”不僅幫助了癌癥生長(zhǎng)，還阻斷了免疫細(xì)胞核化療藥物進(jìn)入，使得這一癌癥尤其難于治療。

Evans想找到能夠讓這一炎癥微環(huán)境恢復(fù)至正常或“靜息”狀態(tài)，讓環(huán)繞著腫瘤的這堵墻變薄的方法。

論文的第一作者、Salk研究所博士后研究人員Mara Sherman說：“有證據(jù)表明，在理論上腫瘤微環(huán)境的激活是可逆的，但沒有人確切了解是什么導(dǎo)致了它的激活，使得它難于關(guān)閉。”

Sherman、Evans和同事們將他們的注意力放到了這堵墻的一個(gè)組成元件：胰腺星形細(xì)胞上，這種細(xì)胞往往通過短暫切換至一種激活狀態(tài)來響應(yīng)小的損傷，刺激新細(xì)胞生長(zhǎng)。而在癌癥中，腫瘤附近的這些星形細(xì)胞不斷地被開啟。這種長(zhǎng)期的星形細(xì)胞激活不僅為腫瘤細(xì)胞提供了另外的生長(zhǎng)因子，由此幫助了它們?cè)鲋常€形成了一堵環(huán)繞腫瘤的墻壁樣屏障，保護(hù)了腫瘤免受化療和其他抗癌藥物的損傷。

2013年，Evans研究小組發(fā)現(xiàn)一種化學(xué)改造形式的維生素D可使得肝臟中的星形細(xì)胞失活。他們想知道在胰腺中是否同樣是這種情況。

過去人們認(rèn)為在胰腺組織中不存在維生素D受體。而事實(shí)上，當(dāng)研究小組檢測(cè)胰腺中活化和失活星形細(xì)胞之間的差異時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)腫瘤附近活化的星形細(xì)胞表達(dá)高水平的維生素D受體。當(dāng)研究人員隨后將改造的維生素D添加到活化的星形細(xì)胞中時(shí)，這些細(xì)胞迅速恢復(fù)至一種健康的、失活狀態(tài)，停止生成刺激生長(zhǎng)和炎癥的信號(hào)。

“這是一個(gè)巨大的驚喜，因?yàn)橐酝啻螄L試用維生素D作為一種胰腺癌療法，卻從不起作用，”Evans說。

Evans解釋說，結(jié)果表明，活化的星形細(xì)胞迅速分解了正常的維生素D，阻止了這一維生素結(jié)合到受體上。但對(duì)維生素D類似物進(jìn)行系統(tǒng)分析，研究小組發(fā)現(xiàn)一種改造形式的維生素D在體外更加的穩(wěn)定、具有活性及效力。

為了看看這種新的維生素D樣化合物能否阻止腫瘤的生長(zhǎng)，Evans和研究小組隨后在小鼠中研究了它的效力。研究人員發(fā)現(xiàn)，相比僅采用化療，結(jié)合這種藥物和現(xiàn)有的一些化療藥物可以將小鼠的壽命延長(zhǎng)50%。

論文的共同通訊作者、Salk研究所資深科學(xué)家Michael Downes說：“鑒于維生素D自身不攻擊這種癌細(xì)胞，這真是非常的了不起。它將這一環(huán)境轉(zhuǎn)變?yōu)榱嘶熕幬锇l(fā)揮作用所必需的更為有利環(huán)境。”

一些研究表明，缺乏維生素D的人更有可能患胰腺癌。基于新研究結(jié)果，Evans認(rèn)為，至少在腫瘤自身迫使星形細(xì)胞“開啟”之前，健康水平的維生素D或許幫助維持了星形細(xì)胞中的維生素D受體信號(hào)正常，抑制了癌癥生長(zhǎng)。

Downes說：“近期，其他的一些研究小組探討了完全破壞這一微環(huán)境來抑制腫瘤的想法。我們的方法完全不同。并非破壞腫瘤微環(huán)境，我們只是想重編程它至一種健康的狀態(tài)。這具有雙重效應(yīng)，既能夠?qū)⒏嗟乃幬飩魉椭聊[瘤處，也能夠?yàn)檫@一組織補(bǔ)充正常的星形細(xì)胞。”

Evans研究小組已與賓夕法尼亞大學(xué)的臨床醫(yī)生展開合作，啟動(dòng)一項(xiàng)臨床試驗(yàn)測(cè)試在胰腺手術(shù)前在癌癥患者中使用他們的維生素D樣藥物的效應(yīng)。“以往一些維生素D試驗(yàn)失敗，其原因在于他們不了解需要一種特殊形式的維生素D，在胰腺癌中必須將其與化學(xué)毒性藥物聯(lián)合使用。因此，重新思考這一問題，能夠?yàn)橹委熞认侔╅_啟一條新路線，展望未來，還有希望適用于其他的疾病治療。”