南加州大學USC的科學家們解析了一種血癌治療藥物的作用機制。他們發(fā)現(xiàn)，這種藥物能夠影響基因體（gene body）的甲基化，進而改變基因的表達。這說明人們可以將基因體甲基化作為靶標，開發(fā)新的癌癥治療藥物。這項研究發(fā)表在九月二十五日的Cancer Cell雜志上。

說起DNA甲基化，多半是指基因啟動子區(qū)域的甲基化。這種表觀遺傳學修飾能夠在不改變序列的情況下關閉基因的表達，在胚胎發(fā)育等重要過程中起到了至關重要的作用。甲基化出現(xiàn)問題與包括癌癥在內的多種人類疾病有關。

人們往往認為，甲基化抑制劑的作用靶標就是DNA啟動子甲基化，通過活化相關基因來進行治療。實際上甲基化抑制劑也能對基因體甲基化產生影響，基因體甲基化與基因表達正相關，但此前人們并不清楚這種修飾的具體功能。

地西他濱（5-Aza-CdR）作為一種甲基化抑制劑，是治療白血病前期的表觀遺學藥物。研究人員發(fā)現(xiàn)，5-Aza-CdR治療不僅活化了抑癌基因，還降低了過表達的癌基因。受到藥物影響的許多基因涉及了c-MYC調控的代謝過程

“我們用地西他濱處理癌細胞，發(fā)現(xiàn)一些腫瘤抑制基因被重新激活，一些癌基因的表達被減少，”文章的通訊作者，USC的副教授Gangning Liang博士說。“這種藥物能通過去甲基化起到上述雙重作用，這一點令我們非常意外。”

“最初的表觀遺傳學治療可以追溯到1980年，那時洛杉磯兒童醫(yī)院發(fā)現(xiàn)了5-Azacytidine的DNA去甲基化作用?，F(xiàn)在這種治療已經成為了骨髓增生異常綜合癥的標準療法，”文章的另一位通訊作者Peter Jones教授說，“我們一直以為，這種藥物的作用是啟動基因，給癌細胞重新裝上‘剎車’。而這項研究表明，去甲基化也會降低基因的表達水平，這些基因在癌癥中發(fā)生了過表達。這兩種截然不同的途徑，有助于解釋表觀遺傳學療法的作用機制。”

研究人員指出，基因體甲基化也是甲基化抑制劑的作用靶點?；蝮wDNA的去甲基化，會下調過表達的癌基因。要恢復這些基因的高水平表達，需要DNMT3B介導的重新甲基化。

這項研究提供的直接證據(jù)，為人們展現(xiàn)了基因體甲基化與基因轉錄的因果關系。