癌癥中的基因調(diào)控與反調(diào)控一直是人們關(guān)注的熱點(diǎn)，現(xiàn)在這一領(lǐng)域已經(jīng)取得了很大的進(jìn)展。Cell旗下的Cancer Cell雜志本月特別推出專題，推薦了四篇有代表性的癌癥表觀遺傳學(xué)文章。

癌癥基因組測(cè)序表明，染色質(zhì)修飾蛋白在多種癌癥中頻繁突變。其中，染色質(zhì)重塑復(fù)合體SWI/SNF (BAF)的突變特別普遍，存在于20%的人類癌癥中。這些突變一般是功能缺失性的，并非直接的治療靶標(biāo)。因此人們的主要目標(biāo)是鑒定突變?cè)斐傻娜毕?，并闡明其中的機(jī)制。這篇綜述通過近年來的數(shù)據(jù)，展示了上述突變是如何引起SWI/SNF復(fù)合體異常，進(jìn)而導(dǎo)致癌癥相關(guān)缺陷的。另外，文章還探討了在此基礎(chǔ)上進(jìn)行癌癥治療的可能性。

眾所周知，啟動(dòng)子的DNA甲基化會(huì)沉默基因，這種表觀遺傳學(xué)修飾也是目前甲基化抑制劑的治療靶標(biāo)。實(shí)際上，基因體甲基化與基因表達(dá)正相關(guān)，不過人們還不清楚它們的具體功能。這項(xiàng)研究顯示，甲基化抑制劑地西他濱（5-Aza-CdR）不僅能活化抑癌基因，還能下調(diào)過表達(dá)的癌基因，許多受到影響的基因與c-MYC調(diào)控的代謝過程有關(guān)。地西他濱的這種下調(diào)作用，是通過使基因體DNA去甲基化實(shí)現(xiàn)的。要恢復(fù)相關(guān)基因的高水平表達(dá)，需要DNMT3B介導(dǎo)的重新甲基化。由此可見，甲基化抑制劑也會(huì)影響基因體甲基化，使致癌性的基因過表達(dá)正?；?。這項(xiàng)研究為人們直觀展現(xiàn)了，基因體甲基化與轉(zhuǎn)錄之間的因果關(guān)系。

近來，人們?cè)诖蠹s50%的兒童高級(jí)別膠質(zhì)瘤（pHGG）中鑒定到了兩種頻發(fā)突變：組蛋白變體H3.3中的K27M和G34R/V突變。在臨床和生物學(xué)上，這兩種突變代表著不同的pHGG亞群。其中H3.3 K27M突變的負(fù)面影響更大，會(huì)使抑制性的組蛋白表觀遺傳學(xué)標(biāo)記（H3K27me3）全面減少。這項(xiàng)研究顯示，H3.3 K27M突變會(huì)異常招募PRC2復(fù)合體，抑制建立H3K27me3的甲基轉(zhuǎn)移酶EZH2。研究人員進(jìn)行了染色質(zhì)免疫沉淀、二代測(cè)序和全基因組重亞硫酸鹽測(cè)序，他們發(fā)現(xiàn)H3K27me3水平下降和DNA低甲基化共同起作用，在K27M 突變的pHGG中激活基因表達(dá)。

DNMT3A編碼一種de novo DNA甲基轉(zhuǎn)移酶，大約30%的正常核型急性髓系白血病(AML)都存在DNMT3A的體細(xì)胞突變。絕大多數(shù)這樣的突變是雜合的，主要影響催化區(qū)域的R882（R882H最常見）。研究顯示，與野生型（WT）相比，R882H DNMT3A的甲基轉(zhuǎn)移酶活性減少了約80%。在體外混合WT與R882H DNMT3A，不會(huì)影響WT活性。但在細(xì)胞中共表達(dá)兩種蛋白，WT的酶活性會(huì)受到顯著抑制，難以形成活性四聚體。研究指出，R882H發(fā)生突變的AML細(xì)胞，de novo甲基轉(zhuǎn)移酶活性嚴(yán)重減少，基因組中特定CpG區(qū)域的甲基化水平降低。