來自Stowers醫(yī)學(xué)研究所的科學(xué)家們，生成了一個有關(guān)細(xì)胞錯誤折疊蛋白聚集物的驚人研究發(fā)現(xiàn)。這些聚集物往往與諸如帕金森氏病一類的老年性疾病相關(guān)聯(lián)。研究人員將他們的研究結(jié)果在線發(fā)表在10月16日的《細(xì)胞》（Cell）雜志上。

領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是Stowers研究所研究員李戎（Rong Li）博士。這位華裔女科學(xué)家的教育背景幾乎都是在數(shù)一數(shù)二的高校中完成：1988年畢業(yè)于耶魯大學(xué)，1992年加州大學(xué)舊金山分校獲得博士學(xué)位，之后到加州大學(xué)伯克利分校進行博士后研究，1994年進入哈佛醫(yī)學(xué)院。

利用三維延時攝影（time-lapse movie）來追蹤酵母細(xì)胞中錯誤折疊蛋白的命運，研究人員確定了大約90%的聚集物都是在細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成位點——內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）的表面形成。過去人們認(rèn)為，錯誤折疊蛋白是在細(xì)胞溶質(zhì)中自發(fā)地簇聚在一起。

李戎說：“我們的研究結(jié)果向聚集過程是累積的錯誤折疊蛋白的一個被動結(jié)果這一觀點發(fā)出了挑戰(zhàn)。”利用衰老研究中經(jīng)常使用的一種實驗?zāi)Ｐ统鲅拷湍羔劸平湍福?span lang="EN-US">Stowers研究所的科學(xué)家們在實驗中利用熱和其他形式的應(yīng)力誘導(dǎo)了錯誤折疊蛋白聚集。

李戎和同事們還發(fā)現(xiàn)，錯誤折疊蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)表面聚集取決于核糖體積極合成蛋白質(zhì)。這些分子機器將細(xì)胞的密碼翻譯為蛋白質(zhì)。在這一密碼的引導(dǎo)下，核糖體生成一條線性多肽鏈，它是蛋白質(zhì)的初始形式。

這一新合成的多肽折疊成一種獨特的三維結(jié)構(gòu)，由此生成了具有功能性形狀的蛋白質(zhì)。不能進行正確折疊的蛋白質(zhì)無法行使它們的生物功能，并且對細(xì)胞具有潛在毒性。論文的第一作者、李戎實驗室博士后周傳凱（Chuankai Zhou，音譯）說，因此，錯誤折疊或未折疊蛋白質(zhì)聚集或許幫助保護了細(xì)胞，阻止了它們在細(xì)胞分裂過程中轉(zhuǎn)移到子細(xì)胞。

除確定了蛋白質(zhì)聚集受到調(diào)控，且需要活躍的翻譯之外，Stowers研究所科學(xué)家們揭示線粒體在這些蛋白質(zhì)聚集物的移動中起重要作用。周傳凱說：“我們發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)表面的聚集物都是在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體接觸的區(qū)域，盡管這令人驚訝，但卻與聚集受到調(diào)控這一觀點很相符。

當(dāng)前的研究是建立在李戎實驗室2011年發(fā)表在《Cell》雜志上的一項研究基礎(chǔ)上。當(dāng)時她們揭示在不對稱細(xì)胞分裂過程中酵母母細(xì)胞保留了大部分未折疊蛋白聚集物。在芽殖酵母生殖過程中只有酵母母細(xì)胞伸出的一個小生長物——芽變成了子細(xì)胞。

在當(dāng)前的研究中，科學(xué)家確定了限制錯誤折疊蛋白聚集物擴散到芽以及子細(xì)胞中去的質(zhì)量控制機制。在芽殖酵母的有絲分裂階段，異常蛋白質(zhì)聚集物被母細(xì)胞中高度錨定的線粒體“困住”。因此，通過芽獲得的線粒體基本上沒有聚集物。

“值得注意的是，大多數(shù)存在于母細(xì)胞中的聚集物都沒有跟隨進入到芽中去的線粒體，它們或是被分解或是仍然與留在母細(xì)胞中的線粒體結(jié)合，只顯示出有限的局部移動性。因此，芽繼承的線粒體基本沒有聚集物，”李戎說。

破壞聚集物與線粒體結(jié)合會提高母細(xì)胞中累積的聚集物移動，并漏至芽中。李戎和同事們還確定了了在老年芽殖酵母母細(xì)胞中聚集物與線粒體的結(jié)合逐漸減少，不對稱細(xì)胞分裂有可能導(dǎo)致了它們恢復(fù)活力的能力減弱。

對研究結(jié)果進行總結(jié)

帕金森病、心血管疾病以及囊性纖維化的患者有一些共同點：他們疾病累及組織中的細(xì)胞或許會生成一些無法正常發(fā)揮功能的錯誤折疊蛋白。在當(dāng)前這期Cell雜志上，Stowers研究所的科學(xué)家們報告稱發(fā)現(xiàn)了錯誤折疊蛋白在細(xì)胞中聚集的位置，以及細(xì)胞是如何阻止這些缺陷分子傳遞至子細(xì)胞中去的。該研究的領(lǐng)導(dǎo)者、Stowers研究所研究員李戎博士，解釋說在細(xì)胞分裂過程中，這些錯誤折疊蛋白質(zhì)聚集物通常被限制在母細(xì)胞中。因此，子細(xì)胞不會繼承這些缺陷蛋白。通過鑒別這一細(xì)胞質(zhì)量控制機制，李戎和其他的科學(xué)家們提供了有可能與治療以錯誤折疊蛋白為特征的疾病有關(guān)的一些信息。