肥胖不僅對(duì)我們的外在形象減分，更對(duì)我們的健康造成潛在威脅。早有研究數(shù)據(jù)表明，人體肝臟中的sn-1，2-DAG介導(dǎo)的PKCε激活是導(dǎo)致肥胖相關(guān)脂代謝紊亂的關(guān)鍵途徑，該紊亂可誘導(dǎo)肝臟胰島素抵抗和2型糖尿病。肝臟中的DAG累積主要是因?yàn)橹舅徇\(yùn)輸和線粒體氧化速率以及DAG轉(zhuǎn)化成TAG失衡。隨著DAG的累積，肝臟內(nèi)的 sn-1，2-DAG可以直接激活PKCε信號(hào)通路。因此，抑制sn-1，2-DAG-PKCε信號(hào)軸針對(duì)肥胖引起的胰島素抵抗來說是一種很有前景的代謝性疾病的治療方案。

DGKQ 變構(gòu)激活劑通過 sn-1,2-DAG-PKCε 信號(hào)軸改善肥胖誘導(dǎo)的胰島素抵抗

圖片源自：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1550413122005034#undfig1

中國藥科大學(xué)的李萍教授和鄭祖國研究員等合作研究發(fā)現(xiàn)一種有效的DGKQ變構(gòu)激活劑，它通過sn-1,2-二?；视?sn-1,2-DAG)- 蛋白激酶Cε (PKCε)信號(hào)軸改善肥胖誘導(dǎo)的胰島素抵抗。該論文《Discovery of a potent allosteric activator of DGKQ that ameliorates obesity-induced insulin resistance via the sn-1,2-DAG-PKCε signaling axis》于2022年12月15日發(fā)表于國際頂尖學(xué)術(shù)期刊《Cell Metabolism》雜志上。

他們通過FRET、高內(nèi)涵和UPLC-TOF-MS技術(shù)，篩選降低sn-1,2-DAG水平和抑制PKCε活性的化合物，經(jīng)過兩輪篩選有了新的收獲-- --白術(shù)內(nèi)酯II (AT II)。它可以降低肝臟sn-1, -DAG水平，抑制PKCε活性，在體內(nèi)和體外改善肥胖引發(fā)的高血脂、脂肪肝和胰島素抵抗（insulin resistance，IP，胰島素抗藥性）。體外細(xì)胞模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)AT II可激活I(lǐng)RS1-PI3K-AKT信號(hào)通路，調(diào)控下游糖代謝相關(guān)的GSK3β和FOXO1信號(hào)通路，從而抑制糖異生、增加糖原合成，減少肝臟葡萄糖生成。小鼠實(shí)驗(yàn)中，研究人員對(duì)長期高脂飲食（24周）的小鼠和短期高脂飲食的小鼠（1.2.4.6）以及ob/ob小鼠建立了肥胖胰島素抵抗模型，得出結(jié)論：ATII改善肥胖小鼠胰島素抵抗依賴于sn-1,2-DAG/PKCε信號(hào)軸

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此外，利用ABPP的靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)技術(shù)，確定二?；视图っ讣易宄蓡TDGKQ是AT II的直接靶點(diǎn)。AT II可能作用于DGKQ的CRD和PH結(jié)構(gòu)域的一個(gè)新的藥物結(jié)合口袋，從而變構(gòu)調(diào)節(jié)其激酶活性。此外，AT II還通過激活脂肪組織中的DGKQ-AMPK-PGC1α-UCP-1信號(hào)通路來加快體重下降。以上發(fā)現(xiàn)表明AT II是一種很有前途的改善肥胖誘導(dǎo)的胰島素抵抗的先導(dǎo)化合物。

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