一個癌細(xì)胞的擔(dān)憂

日期：2016-06-14 08:54:03

我是人體里的一個細(xì)胞。在我們細(xì)胞家庭里，我算是淘氣的。我不喜歡沿著上帝給我安排好的路走，我喜歡東游西逛。人類給我這樣的細(xì)胞起了個恐怖的名字，叫癌細(xì)胞。在人類的世界里，他們一直沒有停止對付我。他們把我看作生命的威脅。最近聽說他們找到了我助手“PHGDH”的天敵—PHGDH抑制劑想把我餓死。對于我的未來，我陷入了深深的擔(dān)憂。

你們對我的助手是不是很好奇？？？他可是我的“營養(yǎng)伴侶”。我給大家介紹一下我的助手吧。

PHGDH全稱為phosphoglycerate dehydrogenase，中文名稱是磷酸甘油酸脫氫酶基因，編碼3-磷酸甘油酸脫氫酶，與鼠肝PHGDH基因具有94%的相似性，該基因cDNA由2478個堿基組成，翻譯成由533個氨基酸組成的開放閱讀框。人類已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，他們正常組織中，我的助手存在兩種不同的mRNA轉(zhuǎn)錄本，一個2.1kb另一個為710bp。對了，忘了告訴你們我的助手老家在哪里，它住在人類1號染色體長臂1區(qū)2帶。具體位置，圖片更直觀，你們慢慢找吧。

圖片來源于：http://www.genecards.org

我的助手最重要的作用是編碼的3-磷酸甘油酸脫氫酶，該酶是糖酵解-絲氨酸生物合成途徑中的第一個分支酶。它可以氧化糖酵解中間產(chǎn)物3-磷酸甘油酸為磷酸羥基丙酮酸，然后通過巴拉巴拉一系列酶的作用最終合成絲氨酸。絲氨酸在蛋白和細(xì)胞增殖所需要的其他生物分子（如核苷酸、磷酸絲氨酸、鞘氨醇）的合成中起著重要作用。悄悄的告訴你們，絲氨酸對我的營養(yǎng)的供給是至關(guān)重要的。通過圖解，更清晰的可以感受一下我助手“PHGDH”在合成絲氨酸過程中的作用。（學(xué)霸跳過下圖自行腦補(bǔ)。。。。。。）

絲氨酸生物合成途徑圖

圖片來源于：Possemato et. al.,nature. 2011;476:346-350

相對于正常生長的組織，我的助手在我們家族的乳腺癌、黑色素癌、鼻咽癌、膠質(zhì)瘤、肝細(xì)胞癌、小腸癌中表達(dá)量明顯上升。因?yàn)槲业闹挚梢钥焖偬峁┙o我大量營養(yǎng)讓我生長。人類從未停止對我的研究，2011年美國的兩個研究團(tuán)隊研究發(fā)現(xiàn)了我的“助手”對我的作用，他們發(fā)現(xiàn)PHGDH的水平升高引起通過絲氨酸合成通道的代謝流量增加，這反過來又會對谷氨酸鹽通過三羧酸循環(huán)向-酮戊二酸鹽的流入做出顯著貢獻(xiàn)。當(dāng)他們在這些乳腺癌細(xì)胞中抑制PHGDH基因表達(dá)，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞增殖受到抑制，絲氨酸合成下降。最近，也就是2016年3月24日及5月18日《Nature chemical biology》報道了關(guān)于我體內(nèi)絲氨酸代謝相關(guān)的兩篇文章，揭示了新的PHGDH抑制劑可選擇性地阻止我們家族的PHGDH依賴型癌細(xì)胞的生長。

PHGDH抑制劑對細(xì)胞生長的影響

圖片來源于：Cancer metabolism_ Addicted to serine

在他們最近的發(fā)現(xiàn)中，Pacold等研究人員用了兩種PHGDH抑制劑——NCT-502和NCT-503，當(dāng)在我的細(xì)胞中檢測時，PHGDH抑制劑對PHGDH依賴型癌癥表現(xiàn)出有效的抗癌活性，但對非PHGDH依賴型癌癥無此效應(yīng)。除了絲氨酸合成抑制作用之外，PHGDH抑制劑沒有擾亂其他氨基酸，但天冬氨酸例外。此外研究人員還驗(yàn)證了PHGDH抑制劑在絲氨酸合成中的角色，發(fā)現(xiàn)PHGDH抑制劑不僅影響葡萄糖合成絲氨酸的途徑，還減少了胞內(nèi)及胞外絲氨酸到核苷酸過程中碳的摻入。PHGDH抑制劑的存在，斷了我的營養(yǎng)來源，這樣我就被活活的餓死啦。。。。。。