在上兩章中我們綜合闡述了細(xì)胞凋亡的概念，以及詳細(xì)探討了細(xì)胞凋亡的內(nèi)部線粒體途徑和內(nèi)部?jī)?nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑，本篇文章將帶來(lái)死亡受體主導(dǎo)的細(xì)胞凋亡機(jī)理，希望有助于科學(xué)探討。

1.細(xì)胞凋亡的概念

2.細(xì)胞凋亡的分類

2.1細(xì)胞凋亡的內(nèi)部線粒體途徑

2.2細(xì)胞凋亡的內(nèi)部?jī)?nèi)質(zhì)網(wǎng)途徑

2.3細(xì)胞凋亡的外部死亡受體途徑

死亡受體（DR）屬腫瘤壞死因子受體（TNFR）超家族，共同擁有富含Cys的胞外結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)死亡結(jié)構(gòu)域（DD）。當(dāng)死亡受體與特定的死亡配體結(jié)合后，其接收胞外的死亡信號(hào)，激活細(xì)胞內(nèi)的凋亡機(jī)制，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。目前所知的死亡受體—配體主要有Fas（APO-1、CD95）—FasL（CD95L），TNFR1（DR1）—TNF，TRAILR1（DR4）—TRAIL（APO-2L），TRAILR2（DR5）—TRAIL（APO-2L），DR3（APO-3、TRAMP）—TL1A等。目前凋亡的死亡受體信號(hào)通路主要有3條：Fas、TNFR1、TRAIL。

2.3.1Fas信號(hào)通路徑

當(dāng)FasL同源三聚體復(fù)合物與Fas結(jié)合時(shí)啟動(dòng)Fas—FasL介導(dǎo)的外部死亡受體途徑的細(xì)胞凋亡。在信號(hào)傳導(dǎo)的過(guò)程中，與配體結(jié)合的3個(gè)Fas受體分子形成三聚體，細(xì)胞內(nèi)的DD聚集成簇募集FADD、Daxx、FAP-1、FLIP等相關(guān)蛋白。FADD通過(guò)死亡效應(yīng)結(jié)構(gòu)域DED募集pro-caspase8形成死亡誘導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo)復(fù)合物（DISC），DISC中的pro-caspase8自我剪切成具有活性的Caspase8。FLIP包含DED，能夠整合到死亡受體的DISC中，FLIP通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合FADD上的DED或Caspase8上的DED從而抑制pro-caspase8的激活。

在不同類型的細(xì)胞中Caspase8激活Caspase3的途徑也有很大差異。在I型細(xì)胞中DISC復(fù)合物激活大量的Caspase8，Caspase8激活Caspase3，Caspase3作用于各種可以引起細(xì)胞凋亡的底物，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡；在II型細(xì)胞中只有少量的Caspase8被激活，活化的Caspase8可以激活Bid轉(zhuǎn)化成tBid，tBid轉(zhuǎn)移至線粒體膜，激活Bcl-2家族促凋亡因子抑制Bcl-2家族抗凋亡因子，通過(guò)線粒體途徑接到細(xì)胞凋亡。此外，Fas的DD結(jié)構(gòu)域募集的Daxx還可以激活JNK信號(hào)通路，通過(guò)線粒體途徑和增強(qiáng)促凋亡基因例如p53、Fas、FasL的轉(zhuǎn)錄表達(dá)介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

2.3.2TNFR1信號(hào)通路

TNF三聚體與TNFR1結(jié)合后誘導(dǎo)TNFR1的DD聚集募集銜接蛋白TRADD，TRADD可募集TRAF2、RIP和FADD等信號(hào)分子。TRAF2和RIP可激活NF-κB和JNK/AP信號(hào)通路，而FADD可以激活Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)，銜接蛋白TRADD募集信號(hào)分子的差異，決定了細(xì)胞的生存或死亡。

銜接蛋白TRADD與FADD結(jié)合后，FADD通過(guò)DED募集并激活pro-caspase8，形成具有活性的Caspase8，Caspase8引發(fā)Caspase級(jí)聯(lián)反應(yīng)介導(dǎo)細(xì)胞凋亡；FADD同時(shí)可募集FLIP，抑制釋放活性Caspase8。當(dāng)銜接蛋白TRADD通過(guò)DD與RIP結(jié)合時(shí)，激活TNFR相關(guān)因子（TRAF-2），TRAF-2可以結(jié)合TRAF-1，募集cIAPs，形成的復(fù)合物抑制Caspase8的活性和釋放，從而抑制細(xì)胞凋亡；此外TRAF-2可以激活NF-κB誘導(dǎo)激酶（NIK），繼而通過(guò)磷酸化作用激活IκB激酶（IKK），IKK磷酸化IκB，釋放NF-κB，然后轉(zhuǎn)位至胞核，激活抗凋亡基因例如cIAP、FLIP、Bcl-XL的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞生存。

2.3.3TRAIL信號(hào)通路

TNF相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）屬于II型跨膜蛋白。目前為止，發(fā)現(xiàn)至少5種TRAIL受體TRAILR1（DR4）、TRAILR2（DR5）、TRAILR3（DcR1）、TRAILR4（DcR2）、OPG。TRAIL受體可分為兩類，一類為誘騙受體TRAILR3、TRAILR4、OPG，另一類為死亡受體TRAILR1、TRAILR2。誘導(dǎo)受體主要存在于正常細(xì)胞中，當(dāng)與配體TRAILR結(jié)合后，可形成無(wú)功能的復(fù)合物，阻礙細(xì)胞凋亡。TRAILR1、TRAILR2在癌細(xì)胞中的表達(dá)量明顯增高，與配體TRAIL結(jié)合后，通過(guò)DD與FADD結(jié)合，募集pro-caspase8，形成DISC，DISC中的pro-caspase8自我剪切成具有活性的Caspase8，Caspase8通過(guò)與Fas相似的Caspase途徑和線粒體依賴途徑激活Caspase3，從而介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

▲死亡受體介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的信號(hào)通路

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3.參考文獻(xiàn)

[1]        Declercq W, Vanden B T, Vandenabeele P. RIP kinases at the crossroads of cell death and survival [J]. Cell, 2009, 138(2): 229.

[2]        Kantari C, Walczak H. Caspase-8 and bid: caught in the act between death receptors and mitochondria [J]. Biochimica et Biophysica Acta, 2011, 1813(4): 558-563.

[3]        Kaufmann T, Strasser A, Jost P J. Fas death receptor signalling: roles of Bid and XIAP [J]. Cell Death & Differentiation, 2012, 19(1): 42-50.

[4]        Lavrik I N, Krammer P H. Regulation of CD95/Fas signaling at the DISC [J]. Cell Death & Differentiation, 2012, 19(1): 36-41.

[5]        Van H F, Festjens N, Declercq W, et al. Tumor necrosis factor-mediated cell death: to break or to burst, thats the question [J]. Cellular and Molecular Life Sciences, 2010, 67(10): 1567-1579.

[6]        Wajant H, Scheurich P. TNFR1-induced activation of the classical NF-κB pathway [J]. The FEBS Journal, 2015, 278(6): 862-876.

[7]        Yoon J H, Gores G J. Death receptor-mediated apoptosis and the liver [J]. Journal of Hepatology, 2002, 37(3): 400-410.

[8]        Wajant H. Death receptors [J]. Essays in Biochemistry, 2003, 39: 53-71.

[9]         Lavrik I, Golks A, Krammer P H. Death receptor signaling [J]. Journal of Cell Science, 2005, 118(2): 265-267.

[10]      Sartorius U, Schmitz I, Krammer P H. Molecular mechanisms of death-receptor-mediated apoptosis [J]. Chembiochem: A European Journal of Chemical Biology, 2001, 2(1): 20-29.

[11]      Schmitz I, Kirchhoff S, Krammer P H. Regulation of death receptor-mediated apoptosis pathways [J]. International Journal of Biochemistry & Cell Biology, 2000, 32(11-12): 1123-1136.