生長激素-不僅僅促進(jìn)長高

日期：2019-08-29 11:42:23

生長激素1，也被稱為垂體生長激素，或簡單地稱為生長激素(GH)或生長激素，是生長激素/催乳激素家族中的一員。它是一種由腦垂體前葉嗜酸性顆粒的生長激素分泌細(xì)胞分泌的一種單一肽鏈的蛋白質(zhì)激素。該激素的作用是促進(jìn)生長發(fā)育和影響代謝。此外，研究表明生長激素對神經(jīng)系統(tǒng)疾病也具有較廣泛的生理作用，特別是在神經(jīng)修復(fù)和神經(jīng)保護(hù)方面有比較肯定的作用。該基因的突變或缺失會導(dǎo)致生長激素缺乏和身材矮小。

1. GH1相關(guān)基因

1. GH1相關(guān)基因

人類基因組包含5個GH相關(guān)基因：人生長激素(hGH)、人類絨毛膜生長催乳素-A(hCS-A)、人類絨毛膜生長催乳素-B(hCS-B)、人類絨毛膜生長催乳激素類似物(hCS-L)、人類生長素變異體(hGH-V)^[1]。它們的排列順序5′-3′依次為：hGH1、hCS-L、hCS-A、hGH-V和hCS-B。它們的轉(zhuǎn)錄方向相同，但分別被6-13 kb長的基因間隔所隔開。這五個基因間約有91%～99%的序列同源性，每個基因含有5個外顯子和4個內(nèi)含子。5個基因串聯(lián)在一起組成基因簇，定位于第17號染色體長臂q22-24上，全長66.5 kb。

圖1 GH1基因定位

GH1基因主要在垂體前葉生長激素分泌細(xì)胞中轉(zhuǎn)錄、表達(dá)，在淋巴細(xì)胞中有少量表達(dá)。淋巴細(xì)胞中GH基因表達(dá)可能發(fā)揮局部旁分泌/自分泌免疫調(diào)節(jié)作用。其它四個基因主要在胎盤中表達(dá)，在胎兒和胎盤生長和發(fā)育中起作用。這5個基因都先翻譯為激素原，之后通過酶水解加工成為具有生物活性的形式^[2]。

2. GH1蛋白結(jié)構(gòu)

垂體和循環(huán)中的hGH可以多種形式存在：單體、同源單體的聚合體、分子片段、單體與其結(jié)合蛋白的復(fù)合體等。它主要包括22 kDa、20 kDa、17 kDa和5 kDa四種分子量形式^[3]。

其中，22 kDa的hGH是人體內(nèi)含量最多的、最主要的生長激素，大部分生長激素是以這種分子形式分泌的。它是一種含有191個氨基酸的單鏈、非糖基化的親水性球蛋白。hGH包括四個反平行α-螺旋，這些螺旋結(jié)構(gòu)是GH與其受體相互作用發(fā)揮功能所必需的。

3. 生長激素的調(diào)控因素

生長激素的幾種分子亞型由腦垂體分泌，并被釋放到血液中。GH以脈動的方式分泌，其分泌具有波動性，夜間變化幅度最大，青春期分泌最旺盛，隨后隨年齡增大而逐漸減少。

垂體中生長激素（GH）的分泌受兩種下丘腦肽的控制：GH釋放激素(GHRH)和生長激素釋放抑制激素因子(SRIF)。

GHRH是GH的主要調(diào)控因子，促進(jìn)GH基因的轉(zhuǎn)錄和釋放；生長抑素通過抑制生長激素對GHRH的生長營養(yǎng)反應(yīng)來抑制生長激素的分泌。

第三個因素是胃饑餓素，它對生長激素分泌具有刺激作用，盡管它在生長激素分泌的生理調(diào)節(jié)中所起的作用存在爭議^[4]。

圖2 內(nèi)源物質(zhì)對生長激素的調(diào)節(jié)

除此之外，影響生長激素分泌的因素還有很多，如年齡、性別、飲食、運動、壓力和其他激素。

葡萄糖和脂肪酸對生長激素的分泌有抑制作用，循環(huán)濃度的GH和IGF-1可通過負(fù)反饋作用抑制生長激素的分泌。而睡眠、壓力、運動、低血糖會增加生長激素的分泌。生長激素的產(chǎn)生隨著年齡和肥胖而減少，青少年GH分泌的速度大約700μg/天，而健康的成年人GH分泌的速度大約400μg/天。生長激素分泌率在青春期達(dá)到高峰，之后在整個生命中下降，大約每十年下降15%。

4. GH的作用

人生長激素具有廣泛生理功能。hGH主要通過影響生長激素-類胰島素樣生長因子-1生長軸而影響細(xì)胞的生長、代謝和分化，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，加快脂肪和礦物質(zhì)代謝等，從而使骨骼、內(nèi)臟和肌肉生長。它還能影響免疫組織、腦組織、造血系統(tǒng)的功能。

4.1 增加肌肉力量

在蛋白質(zhì)的合成過程中，hGH促進(jìn)細(xì)胞對氨基酸的攝取，促進(jìn)細(xì)胞核內(nèi)mRNA的轉(zhuǎn)錄，加強tRNA合成，加速蛋白質(zhì)的合成。人類生長激素通過刺激骨骼肌和肌腱中的膠原蛋白合成，從而增強肌肉力量，提高個體的體能。

對于HGH缺乏的成年人，接受長期HGH治療可使得肌肉力量的正常化^[5]。

4.2 調(diào)節(jié)骨骼生長

生長激素的釋放，對調(diào)節(jié)骨骼生長至關(guān)重要，尤其是在青春期。兒童時期身高的增加是生長激素最廣為人知的作用。

GH通過與靶細(xì)胞上的受體結(jié)合，激活MAPK/ERK通路，刺激軟骨細(xì)胞的分裂和增殖。人類生長激素可以加速骨骼的再生，使其成為骨骼愈合的關(guān)鍵部分。局部應(yīng)用生長激素可顯著加快骨折愈合，且無全身不良反應(yīng)^[6]。

4.3 幫助肥胖的人減肥

hGH能促使動物的脂肪分解。人類生長激素的分泌受損導(dǎo)致脂肪分解作用的喪失。在具有激素生長缺陷的成人中，胰島素抵抗和內(nèi)臟/腹部肥胖是常見的。因此，人類生長激素可以起到治療作用，幫助肥胖人減肥。

圖3 生長激素的功能

4.4 降低心血管疾病風(fēng)險

生長激素缺乏的成年人患心血管疾病的風(fēng)險增加，導(dǎo)致預(yù)期壽命降低。研究表明生長激素缺乏會改變脂蛋白代謝，增加心血管疾病的風(fēng)險^[7]。

4.5 改善勃起功能障礙

生長激素除了促進(jìn)動物生長之外，還參與調(diào)節(jié)動物的多種生理活動，如性腺的發(fā)育成熟。近年來的研究表明，人類生長激素與男性生殖功能和性成熟有關(guān)，而缺乏生長激素則與性勃起和性欲的喪失有關(guān)。生長激素可能通過刺激人體海綿體平滑肌的活動而引起陰莖勃起，使其成為治療陽痿的一種潛在的天然藥物^[8]。

4.6 更好的情緒和認(rèn)知功能

生長激素在心理和情感健康以及保持高能量水平方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。生長激素缺乏的成年人更容易患抑郁癥。有研究表明，對生長激素缺乏的成年人進(jìn)行生長激素治療可以改善其認(rèn)知功能和情緒^[9]。雖然生長激素替代療法已被提出用于治療生長激素缺乏引起的抑郁癥，但這種療法的長期效果尚不清楚^[10]。

4.7 調(diào)節(jié)機體免疫功能

人生長激素還可以調(diào)節(jié)機體免疫功能，增加胸腺細(xì)胞活性，影響B(tài)細(xì)胞的發(fā)育和功能，增強NK的殺傷活性等^{[11] [12]}。

此外，生長激素參與大腦神經(jīng)元的發(fā)育、分化以及功能整合的過程。大量證據(jù)表明，生長激素可以刺激神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞的再生，以及髓鞘的生成和樹突多樣化的形成^[13]。

5. GH的副作用

GH1/IGF-1系統(tǒng)通過調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、分化和凋亡對機體的生長發(fā)育起重要的調(diào)控作用。GH1的過量以及缺少均會造成一些疾病的發(fā)生。

5.1 過量

GH1/IGF-1途徑在癌癥的發(fā)生和發(fā)展過程中起到了重要的作用^[14]。研究顯示血清中IGF-1水平升高與食管癌的發(fā)病風(fēng)險顯著關(guān)聯(lián)。IGF-1分泌水平的增高可導(dǎo)致發(fā)生大腸癌的危險上升。長時間的GH過量造成肢端肥大癥，同時還會伴隨以下問題：出汗，神經(jīng)壓力（例如腕管綜合癥），肌肉無力，過度的性激素結(jié)合球蛋白（SHBG），胰島素抵抗或甚至罕見的2型糖尿病，以及性功能降低。

5.2 缺乏

生長激素缺乏癥（growth hormone deficiency，GHD）是由于生長激素(GH)不足而引起的一種疾病。其一般特征是身高不足。

生長激素缺乏的癥狀和體征因年齡而異：生長激素缺乏癥在兒童期主要表現(xiàn)為生長衰竭、發(fā)育矮小和性成熟遲緩。在成年人中，主要表現(xiàn)為身體組分的異常，有氧運動能力和生活質(zhì)量下降，以及脂質(zhì)和碳水化合物代謝和心血管功能的不良變化。此外還有可能出現(xiàn)以下癥狀：抑郁癥、脫發(fā)、性功能障礙、記憶喪失、注意力不集中等。

6. GH的作用機制

GH對機體的作用分為直接作用和間接作用兩種方式。

直接作用：GH分泌后與GHR胞外區(qū)結(jié)合，形成GH-GHR復(fù)合物。后者再與另一受體分子結(jié)合，形成二聚體，二聚體受體酪氨酸被伴同受體的酪氨酸激酶(JAK2)磷酸化，從而激活JAK2-STAT途徑。這種通路可以介導(dǎo)細(xì)胞間信號傳導(dǎo)，變更Ca²⁺轉(zhuǎn)運途徑，調(diào)節(jié)收縮和骨架蛋白表達(dá)。

圖4 生長激素對機體的作用機制

間接作用：：GH與生長激素結(jié)合蛋白結(jié)合（growth hormone binding protein, GHBP），刺激靶器官產(chǎn)生類胰島素生長因子-1（insulin-like growth factor-1, IGF-1），GHBP再與IGF-1受體結(jié)合發(fā)揮作用，生長激素與IGF-1的這種關(guān)系也叫做生長激素/IGF-1軸。肝臟是生長激素的主要靶器官，也是產(chǎn)生IGF-1的主要部位。IGF-1對多種組織的生長具有促進(jìn)作用。

7. 藥物開發(fā)歷史

1985年之前，用于治療的生長激素都是從尸檢采集的人類腦垂體中提取的。自1985年，由重組DNA技術(shù)生產(chǎn)的基因工程菌生產(chǎn)的重組人生長激素(rHGH) 取代了垂體衍生的人生長激素。

截至2005年，美國（及其制造商）可獲得的重組生長激素包括Nutropin（Genentech），Humatrope（Lilly），Genotropin（Pfizer），Norditropin（Novo）和Saizen（Merck Serono）。2006年，美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)了一種名為Omnitrope（Sandoz）的rHGH版本。

8. GH1與疾病治療

外源性生長激素可用于治療生長激素缺乏癥的兒童或成人，但是由于外源性生長激素治療有一定的頻率存在副作用，只能在有限的情況下使用。生長激素缺乏癥的治療方法是每天皮下或肌肉注射生長激素。此外，rhGH還應(yīng)用于Turner綜合征(性腺功能不全綜合征)、腎功能不全的治療。由于rhGH對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用，它在器官移植、風(fēng)濕病、抗感染、抗衰老等方面也有廣泛的前景。

GH替代療法可改善身體的成分^[15]，包括減少脂肪量、增加瘦肉量、增加骨密度、改善血脂水平、降低心血管風(fēng)險因素和改善心理社會健康。

生長激素的濫用也會有一定的危害。比如說會增加罹患糖尿病、動脈血管硬化、尿毒癥及惡性腫瘤的危險。劑量越大，時間越久，毒害越大^[16]。

hGH重組產(chǎn)品在疾病治療方面有廣泛前景，但同時也有一定的副作用。此外，由于DNA重組技術(shù)合成的生長激素與人體體內(nèi)分泌的生長激素的氨基酸排列序列完全一致。服用rhGH后，用血檢、尿檢的方法尚無法直接區(qū)別外源性與內(nèi)源性的生長激素(hGH)。因此，直接判定運動員是否濫用rhGH十分困難，這些因素都導(dǎo)致rhGH濫用的增加。因此建立有效的檢測方法來抑制rhGH濫用是非常有必要的^[17]。

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