戰(zhàn)疫時(shí)刻|TMPRSS2——新冠病毒入侵的“潤滑油”

日期：2020-05-29 14:19:30

自從2019年12月發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）以來，這種病毒引起的新冠肺炎（COVID-19）已經(jīng)在全世界造成了巨大影響。截至2020年5月22日，新型冠狀病毒已經(jīng)感染超過500萬人，并奪走了超過30萬人的生命。

面對突如其來的疫情，全球科學(xué)界迅速應(yīng)對、通力合作，在短短幾個(gè)月內(nèi)取得了很大進(jìn)展。

疫情暴發(fā)后不久，科學(xué)家們就發(fā)現(xiàn)病毒入侵的兩個(gè)關(guān)鍵分子：

SARS-CoV-2的刺突蛋白可與人體細(xì)胞表面的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）受體蛋白結(jié)合，這個(gè)受體相當(dāng)于病毒進(jìn)入人體細(xì)胞的“門鎖”。

而人體細(xì)胞中跨膜絲氨酸蛋白酶（TMPRSS2），是一種可切割A(yù)CE2和刺突蛋白的細(xì)胞表面蛋白酶，在病毒入侵過程中發(fā)揮了“助攻”作用：激活冠狀病毒的刺突蛋白，為SARS-CoV-2進(jìn)入細(xì)胞提供便利。如果把刺突蛋白比喻成進(jìn)入人體細(xì)胞的“門鑰匙”的話，那么TMPRSS2相當(dāng)于鑰匙的“潤滑油”。

在ACE2受體與TMPRSS2的聯(lián)合作用下，SARS-CoV-2更容易入侵宿主，它倆就像人類細(xì)胞在抗疫過程中的兩大“叛徒”。

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TMPRSS2相關(guān)研究

2020年1月31日，德國哥廷根大學(xué)生物與心理學(xué)學(xué)院Stefan Pöhlmann研究團(tuán)隊(duì)在生物預(yù)印網(wǎng)站上發(fā)表文章 “The novel coronavirus 2019 (2019-nCoV) uses the SARS-coronavirus receptor 1 ACE2 and the cellular protease TMPRSS2 for entry into target cells”揭示了SARS-CoV-2入侵宿主細(xì)胞的完整分子鏈，TMPRSS2啟動(dòng)突刺蛋白，進(jìn)而突刺蛋白與ACE2結(jié)合進(jìn)入宿主細(xì)胞。

研究人員發(fā)現(xiàn)TMPRSS2抑制劑可以明顯抑制2019-nCoV突刺蛋白進(jìn)入表達(dá)TMPRSS2的細(xì)胞系，而促進(jìn)TMPRSS2表達(dá)可以取消這種抑制作用，這就說明2019-nCoV突刺蛋白依賴于TMPRSS2啟動(dòng)。

（信息來源：The novel coronavirus 2019 (2019-nCoV) uses the SARS-coronavirus receptor 1 ACE2 and the cellular protease TMPRSS2 for entry into target cells）

2020年3月5日，德國哥廷根大學(xué)Stefan Pöhlmann、Markus Hoffmann等研究人員在Cell上聯(lián)合發(fā)表題為"SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor" 的研究論文。研究人員證明了新冠病毒使用SARS-CoV受體ACE2進(jìn)入細(xì)胞，并且絲氨酸蛋白酶TMPRSS2用于突刺（S）蛋白的活化。闡明新冠病毒使用哪些細(xì)胞分子來進(jìn)入，可能會(huì)為病毒的傳播提供見解并揭示治療靶標(biāo)。

（信息來源：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30229-4）

2020年4月22日，國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell 以提前公開的形式，在線發(fā)表了一篇關(guān)于新冠病毒的重要論文"SARS-CoV-2 receptor ACE2 is an interferon-stimulated gene in human airway epithelial cells and is detected in specific cell subsets across tissues" 。

科學(xué)家團(tuán)隊(duì)在浩瀚的數(shù)據(jù)庫中“挨個(gè)排查”，找到了三類最有可能受新冠病毒直接攻擊的細(xì)胞類型。結(jié)果顯示，人的呼吸道細(xì)胞和腸道細(xì)胞中，只有不到10%的細(xì)胞同時(shí)產(chǎn)生ACE2和TMPRSS2。而這些細(xì)胞分為3種類型：第一種是鼻腔里的杯狀分泌細(xì)胞（goblet secretory cells），它們平時(shí)的功能是分泌鼻涕；第二類是肺部的Ⅱ型肺泡細(xì)胞（type II pneumocytes），負(fù)責(zé)維持肺泡的功能；第三類細(xì)胞來自消化道，叫做吸收性腸上皮細(xì)胞，位于小腸上，負(fù)責(zé)營養(yǎng)物質(zhì)的吸收。

只要一種細(xì)胞同時(shí)表達(dá)ACE2和TMPRSS2，它被新冠病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)就非常高。這一發(fā)現(xiàn)對于需要開展細(xì)胞實(shí)驗(yàn)來篩選藥物的各類研究有著重要意義。

（信息來源：https://www.cell.com/pb-assets/products/coronavirus/CELL_CELL-D-20-00767.pdf）

2020年5月6日，美國明尼蘇達(dá)大學(xué)的李放教授團(tuán)隊(duì)在美國科學(xué)院院刊PNAS發(fā)表了題為"Cell entry mechanisms of SARS-CoV-2" 的論文。首次揭示了新冠病毒（SARS-CoV-2）感染人體細(xì)胞以及免疫逃逸的機(jī)理，與SARS-CoV存在很大不同。

基于廣譜性PPCi的陽性結(jié)果，作者選擇了一個(gè)在多種病毒入侵中扮演重要角色的特異性PPC蛋白-弗林蛋白酶（Furin），證實(shí)Furin可裂解SARS-CoV-2 的S蛋白。同時(shí)，對已知的介導(dǎo)病毒入侵的其他類別蛋白酶，比如TMPRSS2（Camostat為其抑制劑）和溶酶體組織蛋白酶（E64d為其抑制劑）的實(shí)驗(yàn)表明，二者在SARS-CoV-2/ SARS-CoV-2在細(xì)胞入侵過程中都發(fā)揮一定作用。特別是這些酶與PPC在介導(dǎo)SARS-CoV-2的細(xì)胞入侵上有累積效應(yīng)，而在SARS-CoV上沒有。

Furin能與TMPRSS2和組織蛋白酶共同累積參與SARS-CoV-2的細(xì)胞入侵；而Furin不參與SARS-CoV的細(xì)胞入侵。這使得Furin對S蛋白預(yù)激活后能減少SARS-CoV-2對入侵靶細(xì)胞的依賴，特別是TMPRSS2和/或組織蛋白酶表達(dá)量低的細(xì)胞，呈現(xiàn)“躺下”狀態(tài)的RBD，可能無法受先前產(chǎn)生的抗體中和，出現(xiàn)免疫逃逸。

(信息來源：https://www.pnas.org/content/early/2020/05/05/2003138117)

2020年5月9日，來自約翰霍普金斯大學(xué)的 Elia J Duh團(tuán)隊(duì)在bioRxiv上上傳了題為"ACE2 and TMPRSS2 are expressed on the human ocular surface, suggesting susceptibility to SARS-CoV-2 infection"的文章。研究顯示包括結(jié)膜在內(nèi)的眼睛表面細(xì)胞表達(dá)ACE2和TMPRSS2，表明眼睛表面細(xì)胞對SARS-CoV-2易感。這也凸顯了包括口罩和眼部接觸預(yù)防在內(nèi)的安全措施對預(yù)防COVID-19傳播的重要性。

（信息來源：https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.05.09.086165v1.full.pdf）

2020年5月13日，香港大學(xué)李嘉誠醫(yī)學(xué)院微生物學(xué)系教授袁國勇團(tuán)隊(duì)在Nature Medicine雜志上發(fā)表題為"ACE2 and TMPRSS2 are expressded on the human ocular surface,suggesting susceptibility to SARS-CoV-2 infection"文章，證實(shí)SARS-CoV-2 可以感染人和蝙蝠的腸類器官，進(jìn)一步表明 SARS-CoV-2 可能通過宿主腸道傳播。研究人員還發(fā)現(xiàn)，在誘導(dǎo)分化的人腸類器官中，SARS-CoV-2 入侵宿主細(xì)胞所需的ACE2和TMPRSS2的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)水平均明顯提高。而SARS-CoV-2具體是通過糞口途徑直接感染腸道細(xì)胞，還是患者呼吸道感染后的繼發(fā)感染，仍需要進(jìn)一步確定。

（信息來源：https://www.nature.com/articles/s41591-020-0912-6）

新型冠狀病毒目前在中國雖然得到了有效控制，但在全世界范圍卻愈演愈烈，在高度全球化的今天，只要還有國家疫情沒有穩(wěn)定，那這場戰(zhàn)爭就談不上勝利。

科學(xué)家們對新型冠狀病毒以及由此引發(fā)的新型肺炎的研究仍然緊張地進(jìn)行著，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）受體作為SARS-CoV-2感染細(xì)胞的“導(dǎo)火線”成為了科研人員關(guān)注的熱點(diǎn)。不過研究發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞過程中，除了ACE2，參與ACE2與SARS-CoV-2膜融合過程的TMPRSS2也至關(guān)重要，因此研究其作用對于我們理解新冠病毒感染機(jī)制以及開展藥物篩選和疫苗研究也是具有現(xiàn)實(shí)意義的。

華美生物TMPRSS2相關(guān)科研試劑

TMPRSS2 蛋白產(chǎn)品

Recombinant Human Transmembrane protease serine 2(TMPRSS2),partial (CSB-YP023924HU)

來源：Yeast

純度：Greater than 90% as determined by SDS-PAGE.

標(biāo)簽信息：N-terminal 6xHis-tagged