CD48：初露鋒芒的人體免疫共刺激分子，是“敵”或“友”？
日期：2021-08-26 17:25:25
2021年7月4日，發(fā)表在Frontiers in immunology（影響因子：7.561）雜志上的一篇文章表明，CD48在腎透明細胞癌（ccRCC）中高表達，并且其可能與腫瘤浸潤性NK細胞免疫逃逸相關(guān) [1]。目前，雖只有少量CD48與癌癥相關(guān)的報道，但越來越多的疾病動物模型研究，確定了CD48的免疫調(diào)控作用。CD48已成為炎癥性和過敏性疾病的一個重要生物標志物，以CD48為代表的免疫共刺激分子，或為腫瘤免疫治療研究提供新的方向。那么，初露鋒芒的CD48，其作為人類免疫疾病治療的候選分子是如何發(fā)揮作用的呢？看完這篇文章，相信你會有所收獲。
1. CD48的結(jié)構(gòu)和表達
CD48（又稱BLAST-1或SLAMF2）為糖基磷脂酰肌醇（GPI）連接的免疫球蛋白超家族成員 [2]。CD48作為一個免疫共刺激分子和黏附分子，參與免疫性疾病的調(diào)控。人CD48基因定位于染色體1q21-23，其編碼產(chǎn)物為一種糖蛋白，分子量約為45kD [3]。CD48在人血清和血漿中以可溶形式存在，其可溶性是如何產(chǎn)生的有待闡明 [4]。CD48蛋白結(jié)構(gòu)包括信號肽，免疫球蛋白可變區(qū)（IgV）和恒定型2（IgC2）區(qū)和C-末端的GPI錨定蛋白 （圖1）。其中，IgC2型結(jié)構(gòu)域含有保守的半胱氨酸殘基，可形成二硫鍵。CD48沒有跨膜結(jié)構(gòu)域，CD48通過GPI連接錨定于細胞膜，從而與相關(guān)信號分子結(jié)合，發(fā)揮生物學(xué)作用 [5, 6]。
圖1. CD48結(jié)構(gòu)
*圖片來源于Clinical Immunology出版物 [6]
CD48表達于NK細胞、T細胞、單核細胞和嗜堿性粒細胞表面，參與這些細胞的粘附和活化途徑 [7]。CD48表達在炎性條件下會增加。研究發(fā)現(xiàn)當IFN-α、IFN-β、IFN-γ等細胞因子暴露時，可增加人外周血單核細胞CD48的表達 [8]。CD48通過結(jié)合不同的配體，在多種細胞中發(fā)揮作用，從而影響免疫過程。大量研究表明，CD48在許多疾病的病理生理機制中扮演多重角色。
2. CD48的配體
CD48的配體主要有CD2，CD244，FimH。CD48與多種配體結(jié)合，它的激活會引起脂質(zhì)筏中信號因子的重新排列、Lck激酶的活性以及酪氨酸磷酸化，從而發(fā)揮不同的免疫功能 [9]。
配體CD2主要在T細胞和NK細胞上表達。配體CD244表達于NK細胞、部分記憶性CD8+T細胞、單核細胞和粒細胞等。CD48可以通過與其他造血細胞上的CD2和CD244結(jié)合來促進免疫細胞之間的相互作用，然而CD48對CD244的親和力更高。CD48還可以結(jié)合大腸桿菌上的凝集素FimH，促進巨噬細胞和肥大細胞對細菌的識別和吞噬。此外，人體內(nèi)，CD58是CD2的高親和力配體 [9]。因此，CD48與其配體的相互作用受其配體和CD58表達以及每種受體-配體相互作用的親和力的影響。如圖2所示，CD48通過組成受體/配體對來參與許多免疫過程，包括T細胞活化，抗原呈遞細胞的粘附，以及調(diào)節(jié)CD8+T細胞和NK細胞免疫 [10]。
圖2. CD48與其配體相互作用
*圖片來源于Clinical Immunology出版物 [10]
3. CD48的反受體及其調(diào)節(jié)機制
在人NK細胞中，CD48是NK細胞重要活化劑CD244的反受體，即CD48作為受體CD244的配體。CD48/CD244的結(jié)合在細胞-細胞的相互作用中起到重要作用。有研究提示，CD48/CD244可能在促進或抑制下游信號通路中發(fā)揮了各種不同的功能。在促進下游信號通路中，CD48/CD244可激活T細胞活化連接蛋白（LAT），還可誘導(dǎo)免疫受體酪氨酸轉(zhuǎn)換基序（ITSM）的磷酸化并募集接頭蛋白SAP。SAP與ITSM結(jié)合招募酪氨酸激酶Fyn，F(xiàn)yn促使下游蛋白磷酸化，從而激活NK細胞（圖3A）。然而，在抑制下游信號通路中，CD48/CD244的調(diào)控機制如何尚未明確闡明，有可能類似于抑制性受體Ly49的方式抑制下游信號途徑（圖3B） [11]。有研究報道，CD48和CD244相互作用，在人NK細胞中誘導(dǎo)活化信號，而在鼠NK細胞中則發(fā)出抑制信號 [12]。
圖3. CD48的反受體及其調(diào)節(jié)機制
*圖片來源于Molecular immunology出版物 [11]
4. CD48在疾病中的作用
CD48作為一種粘附分子，在B和T淋巴細胞、NK細胞、肥大細胞和嗜酸性粒細胞中參與免疫調(diào)節(jié)機制。大量的研究揭示了CD48在自身免疫、炎癥、過敏、造血以及腫瘤中的作用。
在炎癥性腸道疾病小鼠模型中，CD48/CD244可抑制CTL細胞的分化或效應(yīng)CTL功能 [13]。在小鼠腫瘤模型中，CD244在功能失調(diào)的CD8+T細胞上高度表達 [14]。另外，CD244與CD8+T細胞耗竭有關(guān) [14]。然而，尚不清楚CD48是如何發(fā)揮作用的。有體外研究表明，CD48與CD244的結(jié)合，可抑制IFN-β的產(chǎn)生延長了DC細胞的存活；IFN-β介導(dǎo)了成熟DC細胞的凋亡，并促進了顆粒酶B抑制劑PI-9的產(chǎn)生，從而減少活化T細胞耗竭 [15]。這些研究表明，CD48與CD244作用不但影響NK細胞的功能，而且還調(diào)節(jié)T細胞的增殖與效應(yīng)功能。
另有報道指出，CD48在CD8+T細胞上的表達降低，可能在類風濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病過程中起作用。其研究分析，CD48分子在外周血CD8+T細胞上的表達降低，促使CD8+T細胞的激活和增殖降低。CD8+T細胞的數(shù)量減少，導(dǎo)致抑制性T細胞作用減弱，從而使類風濕關(guān)節(jié)炎患者發(fā)病 [16]。此外，越來越多的研究指出，CD48的高表達與過敏性疾病密切相關(guān)，包括間歇性過敏性鼻炎（IAR）[17]、過敏性鼻炎 [18]、哮喘 [19]。還有研究者指出，CD48的表達與小鼠的造血干細胞功能失調(diào)有關(guān)。同樣值得關(guān)注的是，近年有研究指出CD48與少量癌癥相關(guān)，比如乳腺癌 [20]，膠質(zhì)瘤 [21]，肝細胞癌 [22]，皮膚T細胞淋巴瘤 [23]，但其具體機制，仍有待確定?？偟膩碚f，進一步闡明CD48的免疫保護或者是損害機制，對各種疾病的治療將非常重要。
5. CD48的臨床應(yīng)用前景
近年來，通過對CD48分子功能的研究，人們發(fā)現(xiàn)，CD48分子參與調(diào)節(jié)體液及細胞免疫應(yīng)答，與多種細胞活化的調(diào)節(jié)有關(guān)，影響有關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展。CD48作為免疫應(yīng)答的關(guān)鍵效應(yīng)分子，很可能是自身免疫性疾病或過敏反應(yīng)性疾病的一個重要的生物標志物或治療靶點。CD48蛋白或抗體在臨床研究中的應(yīng)用可能對治療過敏、炎癥和自身免疫綜合征起到作用。目前僅有一款靶向CD48抗體偶聯(lián)藥物處于臨床一期（SGN-CD48A），用于多發(fā)性骨髓瘤。越來越多針對CD48的研究，正在探索一種或更多種與CD48相關(guān)的病癥，包括治療過敏性病癥、其他炎癥性病癥、腫瘤等。迄今為止，CD48研究只是冰山一角，未來有望發(fā)現(xiàn)CD48作為受體或反受體在免疫或其它方面所扮演的重要角色。
6. CD48科研產(chǎn)品服務(wù)
CD48蛋白
Recombinant Human CD48 antigen(CD48) (Active) (Code: CSB-MP004941HU)
(Tris-Glycine gel) Discontinuous SDS-PAGE (reduced) with 5% enrichment gel and 15% separation gel.
Immobilized CD48 at 2 μg/ml can bind Anti-CD48 rabbit monoclonal antibody, the EC50 of human CD48 protein is 0.5806-0.8463 ng/ml.
CD48 Antibody (ELISA, WB) (CSB-RA178195A0HU)
參考文獻：
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