GLP-1R：GPCR糖穩(wěn)態(tài)和能量代謝分子，2型糖尿病藥物研發(fā)有效靶點(diǎn)！
日期：2023-08-02 13:47:52
GLP-1R屬于G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）B族成員。GPCR是近年來(lái)藥物開(kāi)發(fā)研宄的熱門(mén)家族靶點(diǎn)，其中，GLP-1R的藥物研發(fā)已取得顯著成功！GLP-1R被認(rèn)為是2型糖尿?。═2DM）最為有效的治療靶點(diǎn)之一。多年的基礎(chǔ)研究和臨床研究表明GLP-1與受體GLP-1R相互作用，有效調(diào)節(jié)機(jī)體的糖穩(wěn)態(tài)和能量代謝。大量研究已證實(shí)，GLP-1R在糖尿病和肥胖癥中扮演著重要的調(diào)控作用，具有降糖和減重的功能。因此，越來(lái)越多的研究者對(duì)能夠同時(shí)抵抗肥胖和降低血糖的GLP-1R表現(xiàn)出了重視和興趣！未來(lái)，GLP-1R靶點(diǎn)在T2DM臨床藥物研發(fā)上將占據(jù)重要地位！
1. 什么是GLP-1R？
1.1 GLP-1R的結(jié)構(gòu)
胰高血糖素樣肽-1受體（Glucagon-like peptide-1 receptor，GLP-1R），是一種膜上的G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）。人的GLP-1受體（hGLP-1R）基因位于人染色體6p21。結(jié)構(gòu)上，典型特征是具有一個(gè)相對(duì)比較大的胞外域（ECD）和有α-螺旋束構(gòu)成的7次跨膜核心域（TMD）（圖1）[1]。該受體的N端胞外段長(zhǎng)116個(gè)氨基酸殘基，含有3對(duì)二硫鍵，在配體特異性識(shí)別中起重要作用?？缒び蛴?17-381位氨基酸殘基組成，包括TM1-TM7及其之間的連接序列，這個(gè)結(jié)構(gòu)域具有配體N端的結(jié)合位點(diǎn)，介導(dǎo)受體的激活。GLP-1R的C端胞內(nèi)序列長(zhǎng)59個(gè)氨基酸殘基，是招募下游G蛋白的主要結(jié)構(gòu)域 [1-3]。
圖1. GLP-1R跨膜區(qū)的氨基酸殘基以α螺旋形式排列 [1]
1.2 GLP-1R的表達(dá)和功能
GLP-1R在機(jī)體中廣泛分布于被檢測(cè)的胰島、胃、小腸、心臟、腎臟、肺及大腦等組織中。在胃腸道中，GLP-1R可延遲胃排空，增加飽食感，控制食物攝取來(lái)減輕體重。在神經(jīng)組織中，GLP-1R保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞和增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶能力。在心血管方面，GLP-1R調(diào)控心率、心室舒張壓，并抑制心肌細(xì)胞的凋亡 [4-8]。GLP-1R在胰島β細(xì)胞中發(fā)揮主要作用，GLP-1R的激活，促進(jìn)胰島素的釋放，抑制胰高血糖素的釋放，有助于調(diào)節(jié)血糖水平。因此，GLP-1R是糖尿病治療的重要靶點(diǎn) [4-8]。
2. GLP-1R的配體
GLP-1R的內(nèi)源性配體為胰高血糖素樣多肽-1（GLP-1）和胃泌酸調(diào)節(jié)素（oxyntomodulin，OXM）。胰高血糖素樣多肽-1（GLP-1）和胃泌酸調(diào)節(jié)素（OXM）由腸道內(nèi)的L細(xì)胞分泌，主要分布在消化系統(tǒng)的小腸和結(jié)腸的上皮層。當(dāng)食物進(jìn)入消化系統(tǒng)，尤其是通過(guò)小腸時(shí)，L細(xì)胞受到刺激并釋放這兩種肽類(lèi)激素GLP-1和OXM [9-13]。
GLP-1是體內(nèi)GLP-1R的主要激動(dòng)劑，主要是通過(guò)“two-domain model”來(lái)激活受體。首先GLP-1 C端域（cGLP-1）同GLP-1R胞外域（ECD）形成的“affinity trap”結(jié)合，從而確保GLP-1 N端域（nGLP-1）與受體核心域（TMD）形成的“pocket”互交。這種相互作用能夠有效激活PKA、PI3K、MAPK等多種下游信號(hào)通路，參與諸如胰島素的釋放，β-細(xì)胞增生，胰高血糖素釋放減少，延遲胃排空等重要生理過(guò)程 [9-13]。
圖2. G蛋白偶聯(lián)受體與其配體結(jié)合的“two-domain model” [12]
3. GLP-1R調(diào)控的相關(guān)信號(hào)通路
GLP-1R是一種多效性偶聯(lián)受體。當(dāng)GLP-1R與其配體GLP-1結(jié)合時(shí)，G蛋白α亞基與β，γ亞基解離，從而引發(fā)受體變構(gòu)，激活多種下游信號(hào)通路。這些信號(hào)通路包括多種G蛋白信號(hào)通路，如Gαs、Gαi、Gαo和Gαq/11，以及非G蛋白依賴的β-arrestin信號(hào)通路 [12, 14-16]。
在胰島β細(xì)胞中，激活的GLP-1R通過(guò)偶聯(lián)Gs蛋白，激活腺苷環(huán)化酶，增加cAMP含量，提高PKA和Epac2水平，導(dǎo)致離子通道活性改變。這一過(guò)程引起鉀離子通道關(guān)閉，同時(shí)使電壓依賴性鈣離子通道（VDCCs）打開(kāi)，促使鈣離子內(nèi)流，進(jìn)而增加胰島素原基因的轉(zhuǎn)錄和胰島素分泌小泡釋放。GLP-1通過(guò)cAMP-PKA途徑提高葡萄糖感受性，刺激血糖依賴性胰島素的分泌。GLP-1R通過(guò)G蛋白β、γ亞基激活PI3K和MAPK信號(hào)通路，誘導(dǎo)β細(xì)胞增值和分化 [12, 14-16]。
同時(shí)，cAMP還以PKA獨(dú)立的方式與β細(xì)胞中cAMP調(diào)節(jié)的鳥(niǎo)苷酸交換因子（cAMP-GEFs）相互作用，激活Ras/MAPK信號(hào)通路，促進(jìn)β細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化。GLP-1R還能通過(guò)調(diào)控cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（CREB）以及Bcl-2、Bcl-XL等蛋白復(fù)活因子來(lái)抑制細(xì)胞凋亡。近些年，也發(fā)現(xiàn)β-arrestin的募集也參與了GLP-1R功能 [12, 14-16]。例如，敲出β細(xì)胞中β-arrestin1會(huì)誘使cAMP的降低和胰島素釋放減少，敲出β-arrestin2的野生小鼠會(huì)產(chǎn)生餐后高血糖，糖耐性降低并會(huì)引起胰島素抵抗等癥狀 [15]。
圖3. 胰島β細(xì)胞中GLP-1R調(diào)控的信號(hào)通路 [12]
4. GLP-1R在2型糖尿病等疾病中的作用
GLP-1R在2型糖尿?。═2DM）中已成為非常成功的藥物靶點(diǎn)。同GLP-1的生理作用一樣，不僅降糖效果顯著，單獨(dú)使用發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)小，還有減重、降壓、改善血脂等作用。除糖尿病外，GLP-1R還在其他疾病中展現(xiàn)出潛力，如肥胖癥、心血管疾病等，深入研究GLP-1R的功能，有望帶來(lái)新的治療方法和策略，為相關(guān)疾病帶來(lái)積極影響。
4.1 GLP-1R和2型糖尿病
GLP-1R激動(dòng)劑是一種新型抗2型糖尿?。═2DM）藥物。目前大部分的降糖藥會(huì)引起體重增加，如雙胍類(lèi)、噻唑烷二酮類(lèi)TZDs、二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑。因此，T2DM患者迫切需要一種既可以降低血糖水平，并可以改善肥胖的藥物治療。在2型糖尿病治療中，GLP-1R激動(dòng)劑可以促進(jìn)胰島素釋放、調(diào)節(jié)血糖水平，并改善胰島素抵抗和β細(xì)胞功能 [17-20]。
也就是說(shuō)，GLP-1R可同時(shí)降低血糖和改善肥胖癥狀。艾塞那肽（Exenatide）是第一款美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病的GLP-1R激動(dòng)劑。近年來(lái)，已有多款GLP-1R靶向藥研發(fā)成功，用于治療2型糖尿病，如利司那肽（Lixisenatide）、聚乙二醇洛塞那肽（PEG-Loxenatide）、司美格魯肽（Semaglutide）、貝那魯肽（Beinaglutide）、艾塞那肽（Exenatide）、利拉魯肽（Liraglutide）等 [17-22]。
4.2 GLP-1R和肥胖癥
在某些病理狀態(tài)下，肥胖患者可能會(huì)出現(xiàn)胰島素抵抗，但他們的胰島β細(xì)胞會(huì)增加胰島素的分泌，以適應(yīng)這種情況。但這種代償性增加的胰島β細(xì)胞在一段時(shí)間后可能會(huì)減退或衰竭，導(dǎo)致糖代謝紊亂，引發(fā)糖尿病。因此，糖尿病的高危因素與肥胖和超重等因素密切相關(guān)。大量研究揭示，糖尿病肥胖及糖尿病患者，其胰腺GLP-1R蛋白在胰腺的表達(dá)是逐漸下降的，這說(shuō)明GLP-1R表達(dá)的下降是肥胖患者更易發(fā)展為糖尿病的重要病理機(jī)制之一 [23-26]。
4.3 GLP-1R和其它疾病
GLP-1R與糖尿病的多種并發(fā)癥相關(guān)，尤其是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病。研究表明，GLP-1R激動(dòng)劑（GLP-1RA）除了降血糖外，還能獨(dú)立保護(hù)心血管系統(tǒng)。GLP-1R激動(dòng)劑可通過(guò)調(diào)控巨噬細(xì)胞向M2型極化，在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程中發(fā)揮保護(hù)作用 [27-28]。
此外，在脊髓損傷研究中，GLP-1RA利拉魯肽干預(yù)顯示出促進(jìn)運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)和保護(hù)脊髓組織的潛力 [29]。另外，在多囊卵巢綜合癥（PCOS）的研究中，GLP-1RA聯(lián)合二甲雙胍治療可降低超重或肥胖PCOS患者的黃體生成素（LH）水平 [30]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1RA艾塞那肽通過(guò)調(diào)節(jié)下丘腦SIRT1和kisspeptin表達(dá)改善PCOS病情 [31-32]。
5. GLP-1R的臨床在研藥物
根據(jù)Pharmsnap的數(shù)據(jù)，目前有200多款基于GLP-1R靶點(diǎn)的藥物正在進(jìn)行臨床研究。這些藥物主要是GLP-1R激動(dòng)劑，其中包括許多基于GLP-1R治療糖尿病的小分子先導(dǎo)化合物。如前所述，多個(gè)GLP-1R藥物已經(jīng)上市，主要用于2型糖尿病治療。近年來(lái)，也出現(xiàn)了基于GLP-1R的單抗、雙抗等生物藥，如GCGR x GLP-1R、GDF-15 x GIP-1R、FGF21 x GIP-1R雙激動(dòng)劑（表1）。這些基于GLP-1R的靶向藥物有望更有效地管理血糖和調(diào)節(jié)血脂，同時(shí)延緩2型糖尿病患者的相關(guān)并發(fā)癥，并改善患者的生活質(zhì)量。這些探索對(duì)于下一代糖尿病藥物的研發(fā)具有重要的臨床應(yīng)用意義！
| 藥物 | 靶點(diǎn) | 作用機(jī)制 | 在研適應(yīng)癥 | 藥物最高研發(fā)狀態(tài)（全球） | 藥物類(lèi)型 | 在研機(jī)構(gòu) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| GMA102/105（重組抗人GLP-1受體人源化單克隆抗體） | GIP-1R | GIP-1R激動(dòng)劑 | 2型糖尿??；肥胖；超重 | 臨床3期 | 單克隆抗體 | 鴻運(yùn)華寧（杭州）生物醫(yī)藥有限公司（Gmax Biopharm LLC） |
| Recombinant GLP-1 receptor agonists (Beijing Lepu)（重組GLP-1受體激動(dòng)劑 | GIP-1R | GIP-1R激動(dòng)劑 | 2型糖尿??；肥胖 | 臨床3期 | 重組蛋白 | 北京樂(lè)普醫(yī)藥科技有限公司 |
| Ecnoglutide | GIP-1R | GIP-1R激動(dòng)劑 | 肥胖；超重；非酒精性脂肪性肝炎；阿爾茨海默病 | 臨床3期 | 重組蛋白 | 杭州先為達(dá)生物科技有限公司 （Hangzhou Sciwind Biosciences Co., Ltd.）； Sciwind Biosciences APAC CO Pty. Ltd. |
| Efinopegdutide | GCGR+GIP-1R | GCGR激動(dòng)劑； GIP-1R激動(dòng)劑 |
非酒精性脂肪性肝炎；2型糖尿病 | 臨床2期 | 重組蛋白 | Merck Sharp & Dohme LLC；韓美藥品株式會(huì)社 （Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd.）；Merck Gesellschaft mbH |
| GMA-106（重組人胰高糖素樣肽1修飾抗人葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽受體的人源化單克隆抗體） | GIPR+GIP-1R | GIPR拮抗劑； GIP-1R拮抗劑 |
2型糖尿病；非酒精性脂肪性肝炎；肺沉著癥；超重；肥胖；非酒精性脂肪性肝炎；糖尿病 | 臨床1期 | 雙特異性抗體 | 鴻運(yùn)華寧（杭州）生物醫(yī)藥有限公司 （Gmax Biopharm LLC）；中國(guó)生物制藥有限公司 （Sino Biopharmaceutical Ltd.） |
| IRDye800CW-exendin-4 | GIP-1R | GIP-1R激動(dòng)劑；診斷染料分子 | 2型糖尿病 | 臨床階段不明 | 其他體內(nèi)診斷藥物；合成多肽 | Radboud University Nijmegen |
| ZT-007 | GDF-15+GIP-1R | GDF-15激動(dòng)劑； GIP-1R激動(dòng)劑 |
肥胖 | 臨床前 | 重組蛋白 | 北京質(zhì)肽生物醫(yī)藥科技有限公司 （Beijing QL Biopharmaceutical Co.,Ltd） |
| ZT-003 | FGF21+GIP-1R | FGF21激動(dòng)劑； GIP-1R激動(dòng)劑 |
肥胖；非酒精性脂肪性肝炎 | 臨床前 | 重組蛋白 | 北京質(zhì)肽生物醫(yī)藥科技有限公司 （Beijing QL Biopharmaceutical Co.,Ltd） |
| HTB-C041 | Collagen+GIP-1R | 膠原蛋白刺激劑；GIP-1R激動(dòng)劑 | 2型糖尿病 | 臨床前 | 重組蛋白 | 上?；荻苌锛夹g(shù)有限公司 （Shanghai Humantech Biotechnology Co.Ltd） |
| HDM-1005 | GIPR+GIP-1R | GIPR激動(dòng)劑； GIP-1R激動(dòng)劑 |
糖尿病；肥胖 | 臨床前 | 雙特異性抗體 | 華東醫(yī)藥股份有限公司 （Huadong Medicine Co., Ltd.） |
| P-017 | GIP-1R | GIP-1R拮抗劑 | / | 臨床前 | 單克隆抗體 | 株式會(huì)社NB健康研究所 （NB Health Laboratory Co. Ltd.） |
| TB-01-3 | GIP-1R | GIP-1R拮抗劑 | 低血糖 | 臨床前 | 單克隆抗體 | 扭轉(zhuǎn)生物科技有限公司 （Twist Bioscience Corp.） |
| P-11 | GIP-1R | GIP-1R激動(dòng)劑 | 2型糖尿病 | 臨床前 | 重組蛋白 | Protheragen, Inc. |
| GZR-18 | GIP-1R | GIP-1R激動(dòng)劑 | 2型糖尿病；肥胖；超重 | 臨床2期 | 生物藥 | 甘李藥業(yè)股份有限公司 （Gan & Lee Pharmaceuticals Co., Ltd.） |
| HR-17031 | GIP-1R+INSR | GIP-1R激動(dòng)劑；INSR激動(dòng)劑 | 2型糖尿病 | 臨床2期 | 生物藥 | 江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司 （Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd.） |
| NPM-119 | GIP-1R | GIP-1R激動(dòng)劑 | 2型糖尿病 | 臨床2期 | 生物藥 | 納諾精密醫(yī)療有限公司 （Nano Precision Medical, Inc.）；Vivani Medical, Inc. |
| NN-9277 | GCGR+GIP-1R | GCGR激動(dòng)劑； GIP-1R激動(dòng)劑 |
超重 | 臨床1期 | 生物藥 | 諾和諾德 （Novo Nordisk A/S） |
| XW-014 | GIP-1R | GIP-1R激動(dòng)劑 | 2型糖尿?。环蔷凭灾拘愿窝?；肥胖 | 臨床1期 | 生物藥 | 杭州先為達(dá)生物科技有限公司 （Hangzhou Sciwind Biosciences Co., Ltd.） |
| HL-08 | GIP-1R | GIP-1R調(diào)節(jié)劑 | 2型糖尿病 | 臨床1期 | 生物藥 | 華蘭生物工程股份有限公司 （Hualan Biological Engineering, Inc.） |
| VTC-G15 | GIP-1R | GIP-1R激動(dòng)劑 | 1型糖尿病 | 臨床1期 | 生物藥 | Mass General Brigham, Inc. |
| XW-015 | 胰淀素+GIP-1R | 胰淀素激動(dòng)劑；GIP-1R激動(dòng)劑 | 肥胖 | 臨床前 | 生物藥 | 杭州先為達(dá)生物科技有限公司 （Hangzhou Sciwind Biosciences Co., Ltd.） |
| LBT-6030 | GIPR+GIP-1R | GIPR激動(dòng)劑；GIP-1R激動(dòng)劑 | 糖尿病 | 臨床前 | 生物藥 | Longevity Biotech, Inc. |
| HYBR-011 | GIP-1R | GIP-1R激動(dòng)劑 | 2型糖尿病 | 臨床前 | 生物藥 | 上海仁會(huì)生物制藥股份有限公司 （Shanghai Benemae Pharmaceutical Corp.） |
| BEM-012 | GIP-1R | GIP-1R激動(dòng)劑 | 2型糖尿病 | 藥物發(fā)現(xiàn) | 生物藥 | 上海仁會(huì)生物制藥股份有限公司 （Shanghai Benemae Pharmaceutical Corp.） |
表1：GLP-1R的臨床在研藥物（部分）
為鼎力協(xié)助科研和藥企人員針對(duì)GLP-1R在糖尿病、肥胖癥等疾病中的臨床應(yīng)用中的研究，CUSABIO推出GLP-1R活性蛋白（Code: CSB-MP009514HUb1）產(chǎn)品，助力您在GLP-1R機(jī)制方面的研究或其潛在臨床價(jià)值的探索。（點(diǎn)擊查看GLP-1R系列產(chǎn)品：GLP-1R蛋白；GLP-1R抗體；GLP-1R試劑盒）
● GLP-1R重組蛋白
● GLP-1R抗體
● GLP-1R ELISA試劑盒
Mouse Glucagon-like peptide 1 receptor(GLP1R) ELISA kit
CSB-EL009514MO
參考文獻(xiàn)：
[1] Malm-Erjef?lt, Monika, et al. "Metabolism and excretion of the once-daily human glucagon-like peptide-1 analog liraglutide in healthy male subjects and its in vitro degradation by dipeptidyl peptidase IV and neutral endopeptidase."Drug Metabolism and Disposition 38.11 (2010): 1944-1953.
[2] Fujita, Hiroki, et al. "The protective roles of GLP-1R signaling in diabetic nephropathy: possible mechanism and therapeutic potential." Kidney international 85.3 (2014): 579-589.
[3] Pabreja, Kavita, et al. "Molecular mechanisms underlying physiological and receptor pleiotropic effects mediated by GLP‐1R activation." British Journal of Pharmacology 171.5 (2014): 1114-1128.
[4] Varin, Elodie M., et al. "Distinct neural sites of GLP-1R expression mediate physiological versus pharmacological control of incretin action." Cell reports 27.11 (2019): 3371-3384.
[5] Pyke, Charles, et al. "GLP-1 receptor localization in monkey and human tissue: novel distribution revealed with extensively validated monoclonal antibody." Endocrinology 155.4 (2014): 1280-1290.
[6] Zhou, Da, et al. "Sodium butyrate reduces high-fat diet-induced non-alcoholic steatohepatitis through upregulation of hepatic GLP-1R expression." Experimental & molecular medicine 50.12 (2018): 1-12.
[7] Morrow, Nadya M., Antonio A. Hanson, and Erin E. Mulvihill. "Distinct identity of GLP-1R, GLP-2R, and GIPR expressing cells and signaling circuits within the gastrointestinal tract." Frontiers in Cell and Developmental Biology 9 (2021): 703966.
[8] Ejarque, Miriam, et al. "Role of adipose tissue GLP-1R expression in metabolic improvement after bariatric surgery in patients with type 2 diabetes." Scientific reports 9.1 (2019): 6274.
[9] Zhang, Xiaolong, et al. "Discovery of novel OXM-based glucagon-like peptide 1 (GLP-1)/glucagon receptor dual agonists." Peptides 161 (2023): 170948.
[10] Liu, Chunxia, Yuxing Zou, and Hai Qian. "GLP-1R agonists for the treatment of obesity: a patent review (2015-present)." Expert Opinion on Therapeutic Patents 30.10 (2020): 781-794.
[11] Cai, Xingguang, et al. "Novel glucagon-and OXM-based peptides acting through glucagon and GLP-1 receptors with body weight reduction and anti-diabetic properties." Bioorganic Chemistry 95 (2020): 103538.
[12] HU, Zhong-ping, et al. "Research Progress on Structure and Function of GLP-1R and Screening for Small Molecule Drugs." Biotechnology Bulletin 33.2 (2017): 30.
[13] Meurot, C., et al. "Targeting the GLP-1/GLP-1R axis to treat osteoarthritis: A new opportunity?." Journal of Orthopaedic Translation 32 (2022): 121-129.
[14] Liang, Yi-Lynn, et al. "Dominant negative G proteins enhance formation and purification of agonist-GPCR-G protein complexes for structure determination." ACS pharmacology & translational science 1.1 (2018): 12-20.
[15] Bitsi, Stavroula, et al. "Divergent acute versus prolonged pharmacological GLP-1R responses in adult β cell–specific β-arrestin 2 knockout mice." Science Advances 9.18 (2023): eadf7737.
[16] Challa, Tenagne Delessa, et al. "Regulation of adipocyte formation by GLP-1/GLP-1R signaling." Journal of Biological Chemistry 287.9 (2012): 6421-6430.
[17] Broide, E., et al. "Reduced GLP-1R expression in gastric glands of patients with type 2 diabetes mellitus." The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 99.9 (2014): E1691-E1695.
[18] Simó, Rafael, and Cristina Hernández. "GLP-1R as a target for the treatment of diabetic retinopathy: friend or foe?." Diabetes 66.6 (2017): 1453-1460.
[19] Meier, Juris J. "GLP-1 receptor agonists for individualized treatment of type 2 diabetes mellitus." Nature Reviews Endocrinology 8.12 (2012): 728-742.
[20] Bendotti, Giulia, et al. "The anti-inflammatory and immunological properties of GLP-1 Receptor Agonists." Pharmacological Research 182 (2022): 106320.
[21] Nevola, Riccardo, et al. "GLP-1 receptor agonists in non-alcoholic fatty liver disease: current evidence and future perspectives." International Journal of Molecular Sciences 24.2 (2023): 1703.
[22] Wharton, Sean, et al. "Daily Oral GLP-1 Receptor Agonist Orforglipron for Adults with Obesity." New England Journal of Medicine (2023).
[23] Jansen, Kirsten M., et al. "Impact of GLP-1 receptor agonist versus omega-3 fatty acids supplement on obesity-induced alterations of mitochondrial respiration." Frontiers in Endocrinology 14 (2023): 1098391.
[24] Mekhaimar, Menatalla, et al. "Glp-1 receptor agonists are associated with weight loss among lvad patients with diabetes and obesity." Journal of Cardiac Failure 29.4 (2023): 617.
[25] Cardoso, Luiz EM, et al. "Treatment with semaglutide, a GLP-1 receptor agonist, improves extracellular matrix remodeling in the pancreatic islet of diet-induced obese mice." Life Sciences 319 (2023): 121502.
[26] Palanca, Ana, et al. "Real-World Evaluation of GLP-1 Receptor Agonist Therapy Persistence, Adherence and Therapeutic Inertia Among Obese Adults with Type 2 Diabetes." Diabetes Therapy 14.4 (2023): 723-736.
[27] Luli, Alex, et al. "Barriers to Obtaining GLP-1 Receptor Agonists and SGLT2 Inhibitors in a Free Clinic Population With Type 2 Diabetes and Cardiovascular Disease." Journal of Contemporary Pharmacy Practice 70.1 (2023): 9-13.
[28] Mahtta, Dhruv, et al. "Utilization rates of SGLT2 inhibitors and GLP-1 receptor agonists and their facility-level variation among patients with atherosclerotic cardiovascular disease and type 2 diabetes: insights from the Department of Veterans Affairs." Diabetes Care 45.2 (2022): 372-380.
[29] Chen, Jian, et al. "Liraglutide activates autophagy via GLP-1R to improve functional recovery after spinal cord injury." Oncotarget 8.49 (2017): 85949.
[30] Han, Yi, Yingjie Li, and Bing He. "GLP-1 receptor agonists versus metformin in PCOS: a systematic review and meta-analysis." Reproductive biomedicine online 39.2 (2019): 332-342.
[31] Tao, Xin, et al. "Effects of metformin and Exenatide on insulin resistance and AMPKα-SIRT1 molecular pathway in PCOS rats." Journal of ovarian research 12.1 (2019): 1-8.
[32] Bednarz, Krzysztof, et al. "The role of glp-1 receptor agonists in insulin resistance with concomitant obesity treatment in polycystic ovary syndrome." International Journal of Molecular Sciences 23.8 (2022): 4334.
