CEACAM5：CEACAMs家族新勢力，ADC藥物開發(fā)的新一代腫瘤靶點？
日期：2023-10-31 09:22:49
CEACAM5是一種腫瘤標志物，它在多種實體腫瘤表面過表達。2023年的歐洲肺癌大會（ELCC2023）上，公布了CEACAM5靶向藥Tusamitamab ravtansine（SAR408701）的最新研究結(jié)果，其聯(lián)合治療CEACAM5陽性晚期非鱗NSCLC的總體緩解率（ORR）達到40%，疾病控制率（DCR）高達88%。SAR408701由靶向CEACAM5的人源化單抗（IgG1）、溶酶體降解后可裂解的連接子及強效抗微管蛋白藥物美登素（DM4）組成。它是目前針對CEACAM5靶點進展最快的同類首創(chuàng)抗體偶聯(lián)藥物（ADC），其上市可期！
CEACAM5早在1965年就被用作結(jié)直腸癌腫瘤標志物，以幫助腫瘤研究，近幾年隨著研究的深入，CEACAM5已開始作為腫瘤靶點用于新藥開發(fā)。目前，多項針對CEACAM5的藥物處于臨床或臨床前階段，由國內(nèi)外的制藥公司和科研機構(gòu)合作開發(fā)，包括百濟神州，普米斯生物，上海羅氏，禮新醫(yī)藥，Sanofi，Immunomedics, Inc.，Precision Biologics, Inc.，Merck KGaA，Stromatis Pharma，Roche，National Cancer Institute，Bavarian Nordic, Inc.等等。
1. 什么是CEACAM5？
CEACAM5（carcinoembryonicantigen-related cell adhesion molecule-5）又名CD66e或CEA，是癌胚抗原CEA相關(guān)細胞粘附分子5（點擊查看“什么是CEA家族？”）。CEACAM 5蛋白是CEACAM 5基因的表達產(chǎn)物，具有七條特征性的細胞外Ig鏈和一個葡萄糖磷脂酰肌醇鏈，其域結(jié)構(gòu)是N-A1-B1-A2-B2-A3-B3 （圖1） [1]。在CEA基因家族中，研究較多，且與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的是CEACAM1、CEACAM5、CEACAM6和CEACAM7。其中，CEACAM1和CEACAM7在許多腫瘤中通常表現(xiàn)為下調(diào)或缺失，因此被認為是腫瘤抑制基因。而CEACAM5和CEACAM6在一半的腫瘤中通常表現(xiàn)為升高，因此被認為具有癌基因的功能[1-3]。
CEACAM 5廣泛表達于內(nèi)皮細胞、上皮細胞、免疫細胞等多種細胞類型表面。CEACAM 5在正常組織內(nèi)主要作為細胞粘附分子，介導同質(zhì)和異質(zhì)性黏附。此外，與CEACAM6一樣，CEACAM5還能使腫瘤細胞避免失巢凋亡（點擊查看CEACAM6文章報道）。CEACAM5和CEACAM6表達上升，可破壞細胞極性分布，阻礙多種細胞的分化和成熟，從而可能導致腫瘤的發(fā)生。目前，CEACAM 5作為廣譜的腫瘤標志物，可用于輔助多種腫瘤的判斷，并有助于預測腫瘤的進展、惡化以及亞臨床轉(zhuǎn)移等情況 [1, 4-5]。
圖1. CEACAM5的結(jié)構(gòu) [3]
2. CEACAM5相關(guān)的信號傳導機制
2.1 CEACAM5在腫瘤中的信號傳導機制
CEACAM5在大部分惡性腫瘤中高表達，且與腫瘤的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移有關(guān)。CEACAM5作為CEACAMs成員之一，其作用機制可以歸納為以下三方面：1、抗粘附作用，細胞分離是腫瘤侵襲周圍組織和遠處轉(zhuǎn)移的第一步，在惡性腫瘤進展的過程中具有關(guān)鍵性的作用；2、細胞外基質(zhì)（Extracellular matrix，ECM）降解是腫瘤細胞遷移的重要步驟。過度的CEACAMs表達抑制癌細胞失巢凋亡，破壞細胞結(jié)構(gòu)；3、激活腫瘤信號通路，CEACAMs已被證明能激活整合素信號通路，包括元素ILK，PI3K和AKT。但是，只有與GPI錨定的CEACAMs才能與α5β1整合素受體結(jié)合發(fā)揮生物效應，失去GPI錨定的可溶性的CEACAMs則無結(jié)合的能力，就會導致細胞存活信號從胞外向胞內(nèi)的轉(zhuǎn)導過程被阻斷而引起凋亡（圖2） [6]。
圖2. 各種CEACAMs相互作用涉及不同腫瘤機制 [6]
2.2 CEACAM5在血小板活化中的信號傳導機制
血小板在腫瘤細胞外滲和轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵作用。CEACAM5/CEA可以被PI-PLC/D（磷脂酰肌醇特異性磷脂酶C/D）分解，釋放胞外段蛋白，即可溶性sCEA，通過激活c-Src激酶/MAP-ERK激酶信號通路轉(zhuǎn)導，從而促進血管內(nèi)皮細胞的粘附、擴散、增殖、遷移，以及腫瘤微血管化等行為。一項研究揭示CEACAM5胞外段（rhCEACAM5）可抑制低劑量凝血酶誘導的血小板聚集和P-選擇素釋放，以及抑制低劑量膠原誘導的血小板聚集。研究發(fā)現(xiàn)MMP-12、MMP-2、MMP-7和MMP-9這些酶不會通過剪切CEACAM5胞外段來產(chǎn)生對血小板功能的影響。這一發(fā)現(xiàn)將有助于更好地理解CEACAM5在血小板功能調(diào)節(jié)以及相關(guān)腫瘤血管生成中的作用機制 [7]。
3. CEACAM5在腫瘤研究中的作用
3.1 CEACAM5和結(jié)直腸癌研究
在正常生理情況下，外周血中CEACAM 5表達量很低，但當結(jié)腸上皮發(fā)生癌變時，它會升高，提示不良的疾病進展風險。一項研究發(fā)現(xiàn)，CEACAM 5升高與CRC患者的復發(fā)風險增加有關(guān)，但它并非完美的檢測指標。因此，一些研究認為與CDX2聯(lián)合檢測可能更有助于預測患者的預后 [9]。此外，SRCAP和CEACAM5蛋白陽性表達者的術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移率較高，其聯(lián)合檢測也可作為CRC根治術(shù)后復發(fā)轉(zhuǎn)移的預測指標 [10]?？傊?，CEACAM 5在CRC的研究中扮演重要角色，但它通常需要與聯(lián)合其它標志物一起使用，以更準確地評估患者的疾病進展。
3.2 CEACAM5和肺腺癌研究
研究發(fā)現(xiàn)，在對比肺腺癌患者和對照組的肺部組織進行檢測后，CEACAM5在肺腺癌組織中的表達高于正常組織。通過Ualcan數(shù)據(jù)庫分析顯示，CEACAM5陽性組與陰性組在年齡、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分化程度和腫瘤大小等方面存在顯著差異。Kaplan-Meier生存分析表明，CEACAM5陽性表達患者的生存率較低。COX回歸分析指出，CEACAM5、臨床分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響肺腺癌預后的危險因素。此外，研究還發(fā)現(xiàn)CEACAM5、CEACAM6和CEACAM1在肺腺癌中呈正相關(guān)，提示它們在肺腺癌的致癌機制中可能有關(guān)聯(lián)。該研究結(jié)果表明CEACAM5的高表達與肺腺癌患者不良預后相關(guān)，可能是治療肺腺癌的潛在靶點 [11]。
3.3 CEACAM5和胃癌研究
研究通過一系列實驗，確定了MGd1單克隆抗體的靶標是CEACAM5，并利用它來評估CEACAM5在胃癌患者中的表達水平，從而預測胃癌的預后。通過組織芯片和免疫組化方法，在643例胃組織中檢測CEACAM5的表達，結(jié)果顯示CEACAM5在正常胃粘膜、慢性萎縮性胃炎、腸化生、不典型增生和胃癌之間逐漸增加，表明CEACAM5在胃癌發(fā)展中發(fā)揮重要作用。對非癌變胃組織的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，CEACAM5陽性患者更容易發(fā)展成胃癌，提示CEACAM5可作為潛在的胃癌生物標志物。針對143例胃癌患者的生存分析表明，CEACAM5的表達與胃癌的深度浸潤呈正相關(guān)，尤其在臨床分期較高的患者中（IIIA-IV）。因此，CEACAM5可作為胃癌獨立的預后指標，與較差的生存期相關(guān) [12]。
3.4 CEACAM5和乳腺癌研究
研究使用RT-qPCR方法檢測了乳腺癌患者術(shù)前外周血中KRT19 mRNA和CEACAM5 mRNA標記的CTCs水平，并進行了卡方檢驗以分析在不同乳腺癌病理分期下CTC KRT19-positive和CTC CEACAM5-positive的表達差異。結(jié)果顯示，在轉(zhuǎn)移性乳腺癌（Ⅳ期）患者中，CTC KRT19-positive和CTC CEACAM5-positive的表達率顯著高于乳腺導管內(nèi)癌和浸潤性乳腺癌（0~III期）。這些發(fā)現(xiàn)與先前的研究一致，表明KRT19和CEACAM5可能作為預測乳腺癌遠程轉(zhuǎn)移的生物標志物。對于乳腺癌，一些腫瘤特異性標志物，包括血清或腫瘤組織中的KRT19和CEACAM5，已被用于檢測腫瘤轉(zhuǎn)移和預測預后 [13]。
3.5 CEACAM5和其它腫瘤研究
近年來，CEACAM 5在各種癌癥中的研究逐漸增多。涎腺黏液表皮樣癌（Mucoepidermoid Carcinoma，MEC）是口腔頜面外科中常見的一類惡性腫瘤之一。有研究表明，在涎腺MEC組織中，高表達的CEACAM5和PCNA可能預示著腫瘤的惡性程度較高、侵襲性較強、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高以及預后不佳。對于涎腺腫瘤患者，檢測CEACAM5和PCNA的表達水平可能有助于評估腫瘤的惡性程度和預后，并為治療方案的選擇提供有用的信息 [14]。此外，CEACAM5在胰腺，膽囊，女性生殖系統(tǒng)，甲狀腺髓樣癌，膀胱和前列腺腫瘤中均有過度表達。因此，CEACAM5有望作為多種腫瘤標志物和免疫治療的靶點 [15-20]！
4. CEACAM5的臨床研究應用前景
目前，有15種與CEACAM 5有關(guān)的藥物在研發(fā)中，涉及不同的藥物類型，如單克隆抗體，雙特異性抗體，CAR T，三特異性抗體等。盡管尚未藥物上市，賽諾菲Sanofi的Tusamitamab ravtansine，已處于臨床三期，主要用于非小細胞肺癌。其他藥物還在不同的臨床階段進行中，例如，雙抗：Labetuzumab govitecan（CEACAM 5 x TOP1）、BGB-B167（CEACAM 5 x 4-1BB）、M-9140（CEACAM 5 x TOP1）、CT-109（CEACAM 5 x CEACAM6），YB-200（CEACAM1 x CEACAM 5）、CEACAM5 x CD3；三特異性抗體：PM-4008（CEACAM 5 x CD3 x CEACAM6）；CAR T：Anti-CEA CAR T cell therapy；疫苗：Cancer vaccine （CEACAM 5 x MUC1）；TF 2-targeted cancer therapy等等。這些藥物的研發(fā)為CEACAM 5作為一種新型的腫瘤靶點提供了更多可能性，并具有廣闊的臨床應用前景。
為鼎力協(xié)助科研和藥企人員針對CEACAM5的在腫瘤中的臨床應用研究，CUSABIO推出CEACAM5活性蛋白（Code：CSB-MP005165HU）以及重組抗體 (Code: CSB-RA005165MA2HU)，助力您在CEACAM 5機制方面的研究或其潛在臨床價值的探索。
華美 CUSABIO CEACAM5 蛋白
The high purity is greater than 95% as determined by SDS-PAGE.
Immobilized Human CEACAM5 at 2μg/mL can bind Anti-CEACAM5 recombinant antibody (CSB-RA005165MA1HU). The EC50 is 0.8955-1.719 ng/mL.
華美 CUSABIO CEACAM5 抗體
CEACAM5/CEACAM6 Recombinant Monoclonal Antibody (Code: CSB-RA005165MA2HU)
參考文獻：
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