什么是組蛋白？揭示其在疾病發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用
日期：2024-02-05 14:27:43
組蛋白是一類基本的蛋白質(zhì)，在真核細(xì)胞的細(xì)胞核內(nèi)在DNA的包裝、組織和調(diào)控中起著至關(guān)重要的作用。它們構(gòu)成染色質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)，這是DNA包裹其中的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，使遺傳信息能夠高效存儲(chǔ)和傳遞。
理解組蛋白的組成、結(jié)構(gòu)和功能，為我們提供了對(duì)這些蛋白質(zhì)與DNA之間錯(cuò)綜復(fù)雜關(guān)系的寶貴洞見，闡明了正常細(xì)胞過程和疾病狀態(tài)（如癌癥）之間的關(guān)系。
在本文中，我們將更詳細(xì)地了解組蛋白。我們將看看組蛋白是什么，它們的分類是什么，組蛋白的結(jié)構(gòu)如何支持其功能，以及組蛋白如何導(dǎo)致疾病。
1. 什么是組蛋白？
組蛋白最初是從禽類紅細(xì)胞中分離出來的，并由Albrecht Kossel于1884年描述。組蛋白是存在于所有真核細(xì)胞染色質(zhì)中的DNA結(jié)合蛋白。組蛋白含有豐富的堿性氨基酸精氨酸和賴氨酸，賦予它們正電荷，使其能夠與帶有負(fù)電荷的DNA緊密結(jié)合，促進(jìn)核小體的形成，促使染色質(zhì)緊縮。
組蛋白具有球狀的核心結(jié)構(gòu)和無結(jié)構(gòu)的N-末端尾部。核心結(jié)構(gòu)有助于組裝組蛋白八聚體，而N-末端尾部從核小體中延伸出來，并經(jīng)歷各種翻譯后修飾（PTMs），包括乙酰化、甲基化、泛素化、磷酸化等。這個(gè)無結(jié)構(gòu)的區(qū)域提供了靈活性，并允許各種修飾來調(diào)節(jié)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和基因表達(dá) [1]。核心結(jié)構(gòu)包含組蛋白折疊，這是一個(gè)三螺旋束，允許蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用、DNA結(jié)合和染色質(zhì)緊縮 [2]。
2. 組蛋白的分類
組蛋白主要分為五類：H2A、H2B、H3和H4（核心組蛋白）以及連接組蛋白：H1 / H5 [3]。 H2A、H2B、H3和H4組蛋白形成核小體的核心，并積極參與DNA的精確包裹。連接組蛋白H1與兩個(gè)核小體之間的DNA連接區(qū)域相關(guān)聯(lián)，促使大量核小體構(gòu)建成更高階的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)。 H1在物種之間變化很大。作為H1的變體，H5是禽類紅細(xì)胞中的主要連接組蛋白。
| 超家族 | 家族 | 定位和功能 | 亞族 | 成員 |
|---|---|---|---|---|
| Linker | H1 | 在連接線上；與染色質(zhì)纖維中的核小體和連接體-DNA 結(jié)合 | H1F | H1F0, H1FNT, H1FOO, H1FX |
| H1H1 | HIST1H1A, HIST1H1B, HIST1H1C, HIST1H1D, HIST1H1E, HIST1H1T | |||
| Core | H2A | 核心顆粒；參與核小體的形成 | H2AF | H2AFB1, H2AFB2, H2AFB3, H2AFJ, H2AFV, H2AFX, H2AFY, H2AFY2, H2AFZ |
| H2A1 | HIST1H2AA, HIST1H2AB, HIST1H2AC, HIST1H2AD, HIST1H2AE, HIST1H2AG, HIST1H2AI,HIST1H2AJ, HIST1H2AK, HIST1H2AL, HIST1H2AM | |||
| H2A2 | HIST2H2AA3, HIST2H2AC | |||
| H2B | 核心顆粒；參與核小體的形成 | H2BF | H2BFM, H2BFS, H2BFWT | |
| H2B1 | HIST1H2BA, HIST1H2BB, HIST1H2BC, HIST1H2BD, HIST1H2BE, HIST1H2BF, HIST1H2BG,HIST1H2BH, HIST1H2BI, HIST1H2BJ, HIST1H2BK, HIST1H2BL, HIST1H2BM, HIST1H2BN, HIST1H2BO | |||
| H2B2 | HIST2H2BE | |||
| H3 | 核心顆粒；參與核小體的形成 | H3A1 | HIST1H3A, HIST1H3B, HIST1H3C, HIST1H3D, HIST1H3E, HIST1H3F, HIST1H3G, HIST1H3H, HIST1H3I, HIST1H3J | |
| H3A2 | HIST2H3C | |||
| H3A3 | HIST3H3 | |||
| H4 | 核心顆粒；參與核糖體的形成 | H41 | HIST1H4A, HIST1H4B, HIST1H4C, HIST1H4D, HIST1H4E, HIST1H4F, HIST1H4G, HIST1H4H, HIST1H4I, HIST1H4J, HIST1H4K, HIST1H4L | |
| H44 | HIST4H4 |
3. 組蛋白的功能
在細(xì)胞核中，組蛋白主要負(fù)責(zé)壓實(shí) DNA 鏈并形成核小體，而核小體是染色質(zhì)的基本組成部分 [4]。通過將 DNA 包裹在組蛋白的八聚體上，組蛋白可以有效地儲(chǔ)存遺傳物質(zhì)，并保護(hù)其免受損傷。
組蛋白還參與基因表達(dá)的調(diào)控。對(duì)組蛋白的修飾，如乙?；⒓谆?、磷酸化和泛素化，就像表觀遺傳密碼一樣，為不同的調(diào)控過程標(biāo)記基因組的特定區(qū)域。它們可以促進(jìn)或抑制參與基因調(diào)控的蛋白質(zhì)的結(jié)合，影響 DNA 與轉(zhuǎn)錄因子和其他調(diào)控蛋白質(zhì)的可及性，并影響基因表達(dá)模式 [5]。
例如，組蛋白的乙?；ǔＥc開放的染色質(zhì)和活躍的基因轉(zhuǎn)錄有關(guān)，而甲基化則可產(chǎn)生激活或抑制作用，具體取決于特定的氨基酸和甲基化程度。
大量證據(jù)表明，組蛋白修飾幾乎參與了所有基于 DNA 的過程，包括基因轉(zhuǎn)錄、DNA 復(fù)制、DNA 損傷修復(fù)和 DNA 重組 [6-10]。
組蛋白修飾有助于表觀遺傳調(diào)控。組蛋白修飾與 DNA 甲基化等其他表觀遺傳標(biāo)記一起，參與建立和維持這些基因表達(dá)模式。
在細(xì)胞表面，組蛋白可促進(jìn)細(xì)胞介導(dǎo)的凋亡、神經(jīng)發(fā)生、遷移和內(nèi)吞。此外，新的研究表明，組蛋白被釋放到細(xì)胞外空間，在體內(nèi)和體外，組蛋白在細(xì)胞外空間發(fā)揮顯著的毒性或促炎活性 [11][12]。
4. 組蛋白相關(guān)疾病
組蛋白是真核染色質(zhì)的基本結(jié)構(gòu)蛋白。然而，在炎癥、感染、缺血、缺氧等應(yīng)激條件下，細(xì)胞可能發(fā)生凋亡、壞死或NETosis，從而導(dǎo)致組蛋白釋放到細(xì)胞外空間，組蛋白可激活免疫和炎癥反應(yīng)，引發(fā)或加重組織損傷，或介導(dǎo)各種疾病的發(fā)生和發(fā)展，包括敗血癥、胰腺炎、腹膜炎、肝損傷、腎損傷、凝血、脫落和細(xì)胞凋亡等
Figure 1：Release and activity of histones in response to stress
The picture is cited from https://www.nature.com/articles/cddis2014337
在敗血癥期間，大量釋放促炎因子TNF-α和IL-6，觸發(fā)組蛋白大量流出到細(xì)胞外空間，從而導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙、器官衰竭和死亡 [12]。
Kang R等人表明，細(xì)胞外組蛋白介導(dǎo)的HMGB1釋放在激活的免疫細(xì)胞中對(duì)L-精氨酸誘導(dǎo)的HMGB1胰腺條件敲除小鼠急性胰腺炎中起作用 [13]。
細(xì)胞外組蛋白能夠激活NLRP3炎性小體，間接誘導(dǎo)細(xì)胞壞死產(chǎn)生局部細(xì)胞因子，從而導(dǎo)致腹膜炎 [14]。
一旦釋放，組蛋白選擇性地結(jié)合到TLRs，包括TLR-2、TLR-4和TLR9，產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，增強(qiáng)肝臟 [15][16]、腎臟 [17]、肺部 [18]和大腦中的炎癥反應(yīng)和組織損傷。誘導(dǎo)的TLR2和TLR4信號(hào)通路還促進(jìn)血小板激活、血液凝結(jié)、von Willebrand因子水平增加，并加速深靜脈血栓早期發(fā)生 [19]。
Kawano H等人揭示了在視網(wǎng)膜脫離（RD）中受損視網(wǎng)膜釋放的組蛋白可能通過誘導(dǎo)視網(wǎng)膜色素上皮（RPE）細(xì)胞的炎癥和細(xì)胞死亡，惡化亞視網(wǎng)膜微環(huán)境的狀況 [20]。
來自NETosis的組蛋白已經(jīng)涉及多種自身免疫和自身炎癥性疾病，如全身性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和小血管炎。
細(xì)胞外組蛋白和組蛋白修飾也與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制相關(guān)，包括缺血再灌注損傷、組蛋白修飾介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄障礙和膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性增生。
此外，已經(jīng)在不同類型的癌癥中鑒定了編碼組蛋白或其修飾酶的基因突變，突顯了它們在腫瘤發(fā)展中的重要性。這些突變可以影響核小體的穩(wěn)定性，破壞基因表達(dá)的調(diào)控，并促使腫瘤發(fā)生。特別是組蛋白修飾酶的失調(diào)表達(dá)已經(jīng)與組蛋白修飾機(jī)器的破壞強(qiáng)烈相關(guān)，最終導(dǎo)致癌癥的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移。
例如，轉(zhuǎn)錄因子FOXA1通過調(diào)控H3K27ac來組織廣泛的增強(qiáng)子重編程，從而促進(jìn)胰腺癌（PC）的發(fā)展。在肝細(xì)胞癌（HCC）中，RARRES3基因啟動(dòng)子區(qū)域中H3K9me2的上調(diào)抑制了其轉(zhuǎn)錄，從而促進(jìn)癌細(xì)胞遷移。組蛋白修飾已被探索作為癌癥中潛在的診斷和預(yù)后標(biāo)志，有助于個(gè)性化治療策略的制定。
總之，組蛋白是DNA的神秘守護(hù)者，組織其包裝、調(diào)控和傳遞。它們的組成、結(jié)構(gòu)和修飾允許對(duì)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)的精確控制。理解組蛋白與DNA之間錯(cuò)綜復(fù)雜的關(guān)系為正常細(xì)胞過程和疾病狀態(tài)，尤其是癌癥，提供了寶貴的見解。對(duì)組蛋白生物學(xué)的進(jìn)一步探索有望揭示新的治療靶點(diǎn)，并推動(dòng)個(gè)性化治療方法的進(jìn)步，為患有癌癥和其他疾病的患者提供改善預(yù)后的希望。
參考文獻(xiàn)：
[1] Peterson CL, Laniel MA. Histories and histone modifications [J]. Curr Biol. 2004;14(14):R546–R551.
[2] Arents G, Moudrianakis EN. The histone fold: a ubiquitous architectural motif utilized in DNA compaction and protein dimerization [J]. Proc Natl Acad Sci USA. 1995;92(24):11170–11174.
[3] Bhasin M, Reinherz EL, et al. Recognition and classification of histones using support vector machine [J]. J Comput Biol. 2006 Jan-Feb;13(1):102-12.
[4] Campos EI, Reinberg D. Histones: annotating chromatin [J]. Annu Rev Genet 2009; 43: 559–599.
[5] Carlberg C., Molnár F. The Histone Code. In: Human Epigenomics. Springer, Singapore, 2018.
[6] Shilatifard A. Chromatin modifications by methylation and ubiquitination: implications in the regulation of gene expression [J]. Annu. Rev. Biochem 2006， 75, 243–269.
[7] Li B, Carey M, et al. The role of chromatin during transcription [J]. Cell 2007, 128, 707–719.
[8] Unnikrishnan A, Gafken PR, et al. Dynamic changes in histone acetylation regulate origins of DNA replication [J]. Nat. Struct. Mol. Biol 2010, 17, 430–437.
[9] Jacob Y, Stroud H, et al. Regulation of heterochromatic DNA replication by histone H3 lysine 27 methyltransferases [J]. Nature 2010, 466, 987–991.
[10] Scully R. A histone code for DNA repair [J]. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol 2010, 11, 164.
[11] Allam R, Kumar SV, et al. Extracellular histones in tissue injury and inflammation [J]. J Mol Med (Berl) 2014; 92: 465–472.
[12] Xu J, Zhang X, et al. Extracellular histones are major mediators of death in sepsis [J]. Nat Med 2009; 15: 1318–1321.
[13] Kang R, Zhang Q, et al. Intracellular Hmgb1 Inhibits Inflammatory Nucleosome Release and Limits Acute Pancreatitis in Mice [J]. Gastroenterology 2014; 146: 1097–1107.
[14] Allam, R., Darisipudi, M. N., et al. Histones trigger sterile inflammation by activating the NLRP3 inflammasome [J]. Eur. J. Immunol. 2013, 43, 3336–3342.
[15] Huang H, Evankovich J, et al. Endogenous histones function as alarmins in sterile inflammatory liver injury through Toll-like receptor 9 in mice [J]. Hepatology 2011; 54: 999–1008.
[16] Wen Z, Liu Y, et al. Circulating histones exacerbate inflammation in mice with acute liver failure [J]. J Cell Biochem 2013; 114: 2384–2391.
[17] Allam R, Scherbaum CR, et al. Histones from dying renal cells aggravate kidney injury via TLR2 and TLR4[J]. J Am Soc Nephrol 2012; 23: 1375–1388.
[18] Bosmann M, Grailer JJ, et al. Extracellular histones are essential effectors of C5aR-and C5L2-mediated tissue damage and inflammation in acute lung injury[J]. Faseb J 2013; 27: 5010–5021.
[19] Carestia A, Rivadeneyra L, et al. Functional responses and molecular mechanisms involved in histone-mediated platelet activation [J]. Thromb Haemost 2013; 110: 1035–1045.
[20] Kawano H, Ito T, et al. Toxic effects of extracellular histones and their neutralization by vitreous in retinal detachment [J] Lab Invest 2014; 94: 569–585.
