前沿靶點(diǎn)速遞：每周醫(yī)學(xué)研究精選（三）
日期：2024-07-08 09:28:41
靶點(diǎn)：BCL9/BCL9L
應(yīng)用：有潛力的癌癥治療靶點(diǎn)
來(lái)源：Targeting BCL9/BCL9L enhances antigen presentation by promoting conventional type 1 dendritic cell (cDC1)activation and tumor infiltration. Signal Transduct Target Ther. 2024 May 29.
靶點(diǎn)：SOSTDC1
應(yīng)用：三陰性乳腺癌治療靶點(diǎn)
來(lái)源：SOSTDC1 Nuclear Translocation Facilitates BTIC Maintenance and CHD1-Mediated HR Repair to Promote Tumor Progression and Olaparib Resistance in TNBC. Adv Sci (Weinh), 2024 Jun 12.
一項(xiàng)由張立行、許佳慧和柳素玲團(tuán)隊(duì)在《Advanced Science》上發(fā)表的研究發(fā)現(xiàn)，三陰性乳腺癌細(xì)胞中的SOSTDC1蛋白通過(guò)核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白importin-α的作用進(jìn)入細(xì)胞核，與CHD1蛋白結(jié)合，促進(jìn)DNA同源重組修復(fù)，維持腫瘤干細(xì)胞特性，增強(qiáng)對(duì)PARP抑制劑Olaparib的抵抗性。這一發(fā)現(xiàn)為提高三陰性乳腺癌對(duì)PARP抑制劑的敏感性提供了新的治療策略，有望改善患者的治療結(jié)果。
靶點(diǎn)：TARBP1
應(yīng)用：HCC治療的潛在新靶點(diǎn)
來(lái)源：The tRNA Gm18 methyltransferase TARBP1 promotes hepatocellular carcinoma progression via metabolic reprogramming of glutamine. Cell Death Differ. 2024 Jun 12.
靶點(diǎn)：TRPML1
應(yīng)用：AKT 高度活化腫瘤治療新靶點(diǎn)
來(lái)源：TRPML1 triggers ferroptosis defense and is a potential therapeutic target in AKT-hyperactivated cancer. Sci Transl Med. 2024 Jun 26.
靶點(diǎn)：TRIM28
應(yīng)用：急性胰腺炎（AP）的治療的潛在新策略
來(lái)源：The TRIM28/miR133a/CD47 axis acts as a potential therapeutic target in pancreatic necrosis by impairing efferocytosis. Mol Ther. 2024 Jun 12.
揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院和海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院的研究人員在《Molecular Therapy》雜志上發(fā)表的研究揭示了TRIM28-miR133a-CD47信號(hào)軸在急性胰腺炎（AP）中的作用，特別是通過(guò)促進(jìn)胞葬過(guò)程減輕胰腺壞死。研究發(fā)現(xiàn)，在AP胰腺組織中，損傷的腺泡細(xì)胞表面CD47分子表達(dá)上調(diào)，靶向抑制CD47有助于改善小鼠的胰腺壞死和免疫微環(huán)境。進(jìn)一步研究表明，CD47的表達(dá)受到miR133a的負(fù)調(diào)控，而miR133a本身又受到轉(zhuǎn)錄因子TRIM28的調(diào)控。通過(guò)靶向TRIM28或激活miR133a，可以促進(jìn)胞葬，為AP的治療提供了新的潛在策略。
靶點(diǎn)：P4HA2
應(yīng)用：抗癌治療的潛在新靶點(diǎn)
來(lái)源：P4HA2 hydroxylates SUFU to regulate the paracrine Hedgehog signaling and promote B-cell lymphoma progression. Leukemia. 2024 Jun 22.
靶點(diǎn)：BTLA
應(yīng)用：CAR T細(xì)胞免疫療法中的一個(gè)新的免疫檢查點(diǎn)
來(lái)源：The BTLA-HVEM axis restricts CAR T cell efficacy in cancer. Nat Immunol. 2024 Jun .
賓夕法尼亞大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在《Nature Immunology》上發(fā)表的研究揭示了CAR T細(xì)胞免疫療法中的一個(gè)新的免疫檢查點(diǎn)：BTLA-HVEM軸。研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤微環(huán)境中，效應(yīng)T細(xì)胞上的BTLA與其在免疫抑制細(xì)胞上的受體HVEM相互作用，限制了CAR T細(xì)胞的抗腫瘤能力。通過(guò)敲除BTLA或阻斷這一軸，可以顯著提高CAR T細(xì)胞在多種腫瘤模型中的細(xì)胞毒性潛力。研究還表明，BTLA的缺失在體內(nèi)可以誘導(dǎo)CAR T細(xì)胞的效應(yīng)子編程，增強(qiáng)其效應(yīng)子功能，且這種增強(qiáng)是可持續(xù)的。此外，研究提出BTLA和PD-1的雙重抑制可能是對(duì)抗同時(shí)具有HVEM和PD-L1檢查點(diǎn)的腫瘤的有效策略。這些發(fā)現(xiàn)為癌癥免疫治療提供了新的視角，尤其是針對(duì)那些對(duì)現(xiàn)有免疫療法反應(yīng)不佳的腫瘤。
靶點(diǎn)：MYG1
應(yīng)用：結(jié)直腸癌的新治療靶點(diǎn)
來(lái)源：MYG1 drives glycolysis and colorectal cancer development through nuclear-mitochondrial collaboration. Nat Immunol. 2024 Jun 11.
[1] Targeting BCL9/BCL9L enhances antigen presentation by promoting conventional type 1 dendritic cell (cDC1)activation and tumor infiltration. Signal Transduct Target Ther. 2024 May 29. 10.1038/s41392-024-01838-9.
[2] SOSTDC1 Nuclear Translocation Facilitates BTIC Maintenance and CHD1-Mediated HR Repair to Promote Tumor Progression and Olaparib Resistance in TNBC. Adv Sci (Weinh), 2024 Jun 12. 10.1002/advs.202306860.
[3] The tRNA Gm18 methyltransferase TARBP1 promotes hepatocellular carcinoma progression via metabolic reprogramming of glutamine. Cell Death Differ. 2024 Jun 12. 10.1038/s41418-024-01323-4.
[4] TRPML1 triggers ferroptosis defense and is a potential therapeutic target in AKT-hyperactivated cancer. Sci Transl Med. 2024 Jun 26. 10.1126/scitranslmed.adk0330.
[5] The TRIM28/miR133a/CD47 axis acts as a potential therapeutic target in pancreatic necrosis by impairing efferocytosis. Mol Ther. 2024 Jun 12. 10.1016/j.ymthe.2024.06.005.
[6] P4HA2 hydroxylates SUFU to regulate the paracrine Hedgehog signaling and promote B-cell lymphoma progression. Leukemia. 2024 Jun 22. 10.1038/s41375-024-02313-8.
[7] The BTLA-HVEM axis restricts CAR T cell efficacy in cancer. Nat Immunol. 2024 Jun . 10.1038/s41590-024-01847-4.
[8] MYG1 drives glycolysis and colorectal cancer development through nuclear-mitochondrial collaboration. Nat Immunol. 2024 Jun 11. 10.1038/s41467-024-49221-0.
應(yīng)用：有潛力的癌癥治療靶點(diǎn)
來(lái)源：Targeting BCL9/BCL9L enhances antigen presentation by promoting conventional type 1 dendritic cell (cDC1)activation and tumor infiltration. Signal Transduct Target Ther. 2024 May 29.
(圖：靶向BCL9/BCL9L可使腫瘤對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷療法敏感[1])
復(fù)旦大學(xué)朱棣教授團(tuán)隊(duì)在癌癥免疫治療領(lǐng)域取得顯著成果，連續(xù)在《Signal Transduction and Targeted Therapy》和《Journal of Medicinal Chemistry》發(fā)表封面文章，揭示了通過(guò)靶向β-catenin/BCL9的策略能夠激活抗腫瘤免疫反應(yīng)，增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞和CD8+ T細(xì)胞的功能，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。該團(tuán)隊(duì)開發(fā)的新型小分子抑制劑在臨床前模型中顯示出強(qiáng)大的抗腫瘤活性，為克服腫瘤對(duì)免疫療法的耐藥性提供了新思路。這些發(fā)現(xiàn)表明BCL9/BCL9L是一個(gè)有潛力的癌癥治療靶點(diǎn)，有望在未來(lái)轉(zhuǎn)化為有效的腫瘤治療手段。靶點(diǎn)：SOSTDC1
應(yīng)用：三陰性乳腺癌治療靶點(diǎn)
來(lái)源：SOSTDC1 Nuclear Translocation Facilitates BTIC Maintenance and CHD1-Mediated HR Repair to Promote Tumor Progression and Olaparib Resistance in TNBC. Adv Sci (Weinh), 2024 Jun 12.
（圖：SOSTDC1 在 TNBC 中高表達(dá)，與惡性程度和奧拉帕尼耐藥性呈正相關(guān)[2]）
一項(xiàng)由張立行、許佳慧和柳素玲團(tuán)隊(duì)在《Advanced Science》上發(fā)表的研究發(fā)現(xiàn)，三陰性乳腺癌細(xì)胞中的SOSTDC1蛋白通過(guò)核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白importin-α的作用進(jìn)入細(xì)胞核，與CHD1蛋白結(jié)合，促進(jìn)DNA同源重組修復(fù)，維持腫瘤干細(xì)胞特性，增強(qiáng)對(duì)PARP抑制劑Olaparib的抵抗性。這一發(fā)現(xiàn)為提高三陰性乳腺癌對(duì)PARP抑制劑的敏感性提供了新的治療策略，有望改善患者的治療結(jié)果。
靶點(diǎn)：TARBP1
應(yīng)用：HCC治療的潛在新靶點(diǎn)
來(lái)源：The tRNA Gm18 methyltransferase TARBP1 promotes hepatocellular carcinoma progression via metabolic reprogramming of glutamine. Cell Death Differ. 2024 Jun 12.
(圖源：10.1038/s41418-024-01323-4[3])
南方科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院陳浩團(tuán)隊(duì)與合作者在《Cell Death & Differentiation》雜志上發(fā)表的研究揭示了tRNA Gm18甲基轉(zhuǎn)移酶TARBP1通過(guò)增強(qiáng)谷氨酰胺的攝取和調(diào)控tRNA豐度來(lái)促進(jìn)肝細(xì)胞癌（HCC）進(jìn)展的新機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)TARBP1是癌細(xì)胞谷氨酰胺代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，其基因在多種癌癥中高頻擴(kuò)增和過(guò)表達(dá)。TARBP1通過(guò)催化tRNA G18甲基化增強(qiáng)tRNA穩(wěn)定性，特別是對(duì)tRNA Gln-CTG，進(jìn)而影響蛋白質(zhì)翻譯和谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)體ASCT2的表達(dá)，導(dǎo)致谷氨酰胺攝取減弱。TARBP1和ASCT2的聯(lián)合上調(diào)是HCC不良預(yù)后的標(biāo)志，這項(xiàng)研究為HCC治療提供了潛在的新靶點(diǎn)。靶點(diǎn)：TRPML1
應(yīng)用：AKT 高度活化腫瘤治療新靶點(diǎn)
來(lái)源：TRPML1 triggers ferroptosis defense and is a potential therapeutic target in AKT-hyperactivated cancer. Sci Transl Med. 2024 Jun 26.
(圖源：10.1126/scitranslmed.adk0330.[4])
中山大學(xué)腫瘤防治中心的鄧蓉和朱孝峰團(tuán)隊(duì)在《Science Translational Medicine》上發(fā)表的研究成果揭示了溶酶體胞吐是一個(gè)新的鐵死亡抵抗機(jī)制，其中TRPML1-ARL8B介導(dǎo)的溶酶體胞吐作用能夠抵抗鐵死亡，促進(jìn)AKT驅(qū)動(dòng)的腫瘤發(fā)展和治療耐受。研究還發(fā)現(xiàn)AKT通過(guò)磷酸化TRPML1增強(qiáng)溶酶體胞吐，降低鐵離子水平，減少脂質(zhì)過(guò)氧化。此外，開發(fā)的靶向TRPML1的特異性多肽能夠阻斷溶酶體胞吐，促進(jìn)鐵死亡，抑制腫瘤生長(zhǎng)，并增強(qiáng)腫瘤對(duì)放療和免疫治療的敏感性，為AKT高度活化腫瘤的治療提供了新的靶點(diǎn)和策略。靶點(diǎn)：TRIM28
應(yīng)用：急性胰腺炎（AP）的治療的潛在新策略
來(lái)源：The TRIM28/miR133a/CD47 axis acts as a potential therapeutic target in pancreatic necrosis by impairing efferocytosis. Mol Ther. 2024 Jun 12.
(圖源：10.1016/j.ymthe.2024.06.005.[5])
揚(yáng)州大學(xué)附屬醫(yī)院和海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院的研究人員在《Molecular Therapy》雜志上發(fā)表的研究揭示了TRIM28-miR133a-CD47信號(hào)軸在急性胰腺炎（AP）中的作用，特別是通過(guò)促進(jìn)胞葬過(guò)程減輕胰腺壞死。研究發(fā)現(xiàn)，在AP胰腺組織中，損傷的腺泡細(xì)胞表面CD47分子表達(dá)上調(diào)，靶向抑制CD47有助于改善小鼠的胰腺壞死和免疫微環(huán)境。進(jìn)一步研究表明，CD47的表達(dá)受到miR133a的負(fù)調(diào)控，而miR133a本身又受到轉(zhuǎn)錄因子TRIM28的調(diào)控。通過(guò)靶向TRIM28或激活miR133a，可以促進(jìn)胞葬，為AP的治療提供了新的潛在策略。
靶點(diǎn)：P4HA2
應(yīng)用：抗癌治療的潛在新靶點(diǎn)
來(lái)源：P4HA2 hydroxylates SUFU to regulate the paracrine Hedgehog signaling and promote B-cell lymphoma progression. Leukemia. 2024 Jun 22.
(圖源：P4HA2 以旁分泌傳導(dǎo)方式通過(guò)調(diào)節(jié)刺猬通路促進(jìn) B 細(xì)胞淋巴瘤.[6])
復(fù)旦大學(xué)和重慶醫(yī)科大學(xué)的聯(lián)合研究團(tuán)隊(duì)在《Leukemia》雜志上發(fā)表的論文中發(fā)現(xiàn)了一種新的淋巴瘤發(fā)生機(jī)制，為抗癌治療提供了潛在的新靶點(diǎn)。研究揭示了脯氨酰4-羥化酶P4HA2通過(guò)羥基化SUFU蛋白調(diào)控Hedgehog信號(hào)通路，促進(jìn)B細(xì)胞淋巴瘤的進(jìn)展。通過(guò)TAP/MS技術(shù)，研究人員鑒定了P4HA2與Hedgehog信號(hào)通路中的核心成員KIF7的相互作用，并發(fā)現(xiàn)P4HA2的羥基化酶活性對(duì)其調(diào)控Hedgehog信號(hào)至關(guān)重要。在小鼠模型中，P4HA2的缺失顯著延緩了腫瘤增長(zhǎng)并延長(zhǎng)了生存期，表明P4HA2在腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞中調(diào)控Hedgehog旁分泌信號(hào)，促進(jìn)淋巴瘤發(fā)展。此外，臨床樣本分析顯示，高級(jí)別腫瘤中P4HA2的表達(dá)與Hedgehog信號(hào)顯著相關(guān)，為P4HA2作為新的抗癌靶點(diǎn)提供了理論依據(jù)。研究團(tuán)隊(duì)正在進(jìn)一步探索P4HA2的新底物和功能，并致力于開發(fā)C-P4Hs的新型抑制劑。靶點(diǎn)：BTLA
應(yīng)用：CAR T細(xì)胞免疫療法中的一個(gè)新的免疫檢查點(diǎn)
來(lái)源：The BTLA-HVEM axis restricts CAR T cell efficacy in cancer. Nat Immunol. 2024 Jun .
(圖源：10.1038/s41590-024-01847-4.[7])
賓夕法尼亞大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在《Nature Immunology》上發(fā)表的研究揭示了CAR T細(xì)胞免疫療法中的一個(gè)新的免疫檢查點(diǎn)：BTLA-HVEM軸。研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤微環(huán)境中，效應(yīng)T細(xì)胞上的BTLA與其在免疫抑制細(xì)胞上的受體HVEM相互作用，限制了CAR T細(xì)胞的抗腫瘤能力。通過(guò)敲除BTLA或阻斷這一軸，可以顯著提高CAR T細(xì)胞在多種腫瘤模型中的細(xì)胞毒性潛力。研究還表明，BTLA的缺失在體內(nèi)可以誘導(dǎo)CAR T細(xì)胞的效應(yīng)子編程，增強(qiáng)其效應(yīng)子功能，且這種增強(qiáng)是可持續(xù)的。此外，研究提出BTLA和PD-1的雙重抑制可能是對(duì)抗同時(shí)具有HVEM和PD-L1檢查點(diǎn)的腫瘤的有效策略。這些發(fā)現(xiàn)為癌癥免疫治療提供了新的視角，尤其是針對(duì)那些對(duì)現(xiàn)有免疫療法反應(yīng)不佳的腫瘤。
靶點(diǎn)：MYG1
應(yīng)用：結(jié)直腸癌的新治療靶點(diǎn)
來(lái)源：MYG1 drives glycolysis and colorectal cancer development through nuclear-mitochondrial collaboration. Nat Immunol. 2024 Jun 11.
（圖：MYG1 與 CRC 患者和腫瘤模型中活躍的糖酵解途徑相關(guān).[8]）
南方醫(yī)科大學(xué)周軍團(tuán)隊(duì)在《Nature Communications》發(fā)表的研究揭示了致癌基因MYG1在結(jié)直腸癌發(fā)展中的新角色。該基因通過(guò)胞核和線粒體的協(xié)同作用促進(jìn)糖酵解和腫瘤惡化：在胞核內(nèi)，MYG1穩(wěn)定PKM2以激活MYC相關(guān)糖酵解基因；在線粒體內(nèi)，它抑制氧化磷酸化并減少細(xì)胞凋亡。這項(xiàng)工作表明MYG1可能是治療結(jié)直腸癌的新靶點(diǎn)，為未來(lái)的診斷和治療提供了新方向。[1] Targeting BCL9/BCL9L enhances antigen presentation by promoting conventional type 1 dendritic cell (cDC1)activation and tumor infiltration. Signal Transduct Target Ther. 2024 May 29. 10.1038/s41392-024-01838-9.
[2] SOSTDC1 Nuclear Translocation Facilitates BTIC Maintenance and CHD1-Mediated HR Repair to Promote Tumor Progression and Olaparib Resistance in TNBC. Adv Sci (Weinh), 2024 Jun 12. 10.1002/advs.202306860.
[3] The tRNA Gm18 methyltransferase TARBP1 promotes hepatocellular carcinoma progression via metabolic reprogramming of glutamine. Cell Death Differ. 2024 Jun 12. 10.1038/s41418-024-01323-4.
[4] TRPML1 triggers ferroptosis defense and is a potential therapeutic target in AKT-hyperactivated cancer. Sci Transl Med. 2024 Jun 26. 10.1126/scitranslmed.adk0330.
[5] The TRIM28/miR133a/CD47 axis acts as a potential therapeutic target in pancreatic necrosis by impairing efferocytosis. Mol Ther. 2024 Jun 12. 10.1016/j.ymthe.2024.06.005.
[6] P4HA2 hydroxylates SUFU to regulate the paracrine Hedgehog signaling and promote B-cell lymphoma progression. Leukemia. 2024 Jun 22. 10.1038/s41375-024-02313-8.
[7] The BTLA-HVEM axis restricts CAR T cell efficacy in cancer. Nat Immunol. 2024 Jun . 10.1038/s41590-024-01847-4.
[8] MYG1 drives glycolysis and colorectal cancer development through nuclear-mitochondrial collaboration. Nat Immunol. 2024 Jun 11. 10.1038/s41467-024-49221-0.
