1. TIGIT簡介

TIGIT（T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains）是一種重要的免疫檢查點分子，具有一個免疫球蛋白樣域和一個免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM），屬于免疫球蛋白超家族。TIGIT 在 NK 細胞、T細胞和樹突狀細胞（DCs）上表達，TIGIT的主要功能是通過與其配體CD155和CD112的相互作用來傳遞抑制信號，抑制T細胞和NK細胞的活化和效應功能，減少炎癥反應和免疫應答，同時幫助腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視。通過阻斷TIGIT與其配體的結合，可以恢復或增強T細胞和NK細胞的抗腫瘤活性，從而提高免疫治療的效果。因此，TIGIT成為了癌癥免疫治療的一個新興靶點 ^[1]。

2. TIGIT作為免疫檢查點受體的作用機制

TIGIT是一種在活化的T細胞和自然殺傷細胞（NK細胞）表面表達的重要免疫檢查點受體。如前所述，TIGIT通過與腫瘤細胞及被感染細胞表面的配體（如CD155、CD112）結合，傳遞抑制信號，從而抑制T細胞和NK細胞的功能，促進腫瘤的免疫逃逸。在癌癥免疫循環(huán)中，TIGIT通過多個機制發(fā)揮作用：它抑制NK細胞的殺傷活性，降低腫瘤細胞的死亡和抗原釋放；其次，影響樹突狀細胞（DC）的功能，減少T細胞的初始激活；以及直接抑制特異性CD8+ T細胞的效應功能。此外，表達TIGIT的調節(jié)性T細胞（Tregs）進一步增強了這種抑制作用。由于TIGIT的高表達與腫瘤患者的不良預后相關，靶向TIGIT的抗體正在成為癌癥免疫治療的新策略，通過阻斷其與配體的結合，可以增強NK細胞和CD8+ T細胞的活性，提高抗腫瘤免疫應答 （圖1）^[2-4]。

圖1. 癌癥免疫循環(huán)中，TIGIT通過多個機制發(fā)揮作用 ^[7]

3. TIGIT和多種疾病密切相關（癌癥、自身免疫性疾病、慢性病毒感染）

3.1 癌癥

在非小細胞肺癌（NSCLC）中，TIGIT的表達水平與腫瘤預后緊密相關，這一點在多項研究中得到了證實。TIGIT作為一種免疫檢查點分子，在調節(jié)適應性和固有免疫方面起著關鍵作用。研究發(fā)現，NSCLC患者的腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）中TIGIT的表達水平明顯高于健康對照組，且其mRNA的上調速度超過PD-1，這表明TIGIT可能在NSCLC的免疫逃逸中起到更為重要的作用。此外，TIGIT的高表達在腎細胞癌、黑色素瘤、食管癌、結直腸癌、乳腺癌、膠質母細胞瘤、胃癌和胃食管交界處癌以及頭頸部鱗狀細胞癌等多種癌癥中也與患者的預后相關。這些發(fā)現提示TIGIT在多種癌癥中的表達模式和臨床意義正受到廣泛關注，并可能成為未來癌癥治療的重要靶點 ^[5-9]。

3.2 自身免疫性疾病

在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）、自身免疫性肝炎（AIH）等多種自身免疫性疾病中，研究發(fā)現TIGIT的高表達與病情活動度呈負相關，這表明TIGIT可能在這些疾病中抑制自我反應性T細胞的活性，維持免疫耐受。此外，針對TIGIT的治療策略正在積極探索。通過使用TIGIT抑制劑，可以恢復Tregs的功能，從而改善自身免疫性疾病的癥狀。例如，在狼瘡小鼠模型中，應用TIGIT-Ig融合蛋白能夠延遲蛋白尿的發(fā)生，并顯著降低自身抗體水平，提高小鼠存活率。這些結果表明，靶向TIGIT不僅可以增強機體對自我抗原的耐受，還可能為治療自身免疫性疾病提供新的視角 ^[10-11]。

3.3 慢性病毒感染

慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是全球范圍內嚴重影響人類健康的疾病之一，其慢性化過程與宿主免疫系統(tǒng)的復雜相互作用密切相關。研究顯示，持續(xù)的HBV感染會改變天然免疫細胞和獲得性免疫細胞表面受體的表達，導致多種免疫紊亂，從而使病毒能夠逃避免疫監(jiān)視并維持感染狀態(tài)。特別是抑制性受體TIGIT的上調，被認為是導致患者免疫功能紊亂的主要因素之一。TIGIT在自然殺傷細胞（NK細胞）和T淋巴細胞中高水平表達，其作用是抑制這些免疫細胞的活性，進而降低對HBV的清除能力。因此，阻斷TIGIT可能有助于恢復患者的免疫功能，提高抗病毒反應 ^[12-13]。

4. 藥物研究進展

TIGIT作為免疫治療靶點，已有超過100款臨床在研，藥物類型包括單抗、雙抗、化藥和融合蛋白等，主要應用于癌癥疾病治療。其中，已有近40款針對TIGIT的單抗和超過10款含TIGIT靶點的雙抗進入臨床三期或二期試驗（表1）。這些藥物主要通過阻斷TIGIT與其配體CD155和CD112等的信號通路來促進T細胞和NK細胞的活化和增殖，從而增強免疫系統(tǒng)對癌癥的攻擊能力。其中，多種靶向 TIGIT 或/和 PD-1/PD-L1 共抑制的新藥或聯合治療策略正在吸引羅氏、默沙東、BMS等國際制藥公司的關注。這些臨床試驗主要分為三種類型：1）同時給予抗 TIGIT 和抗 PD-1/PD-L1 藥物（例如，Tiragolumab 加 Atezolizumab）；2）抗 TIGIT 和抗 PD-1/PD-L1 藥物的聯合制劑（例如，Domvanalimab 和 Zimberelimab（DZ 組合）；MK-7684 A，pembrolizumab 和 vibostolimab 的聯合制劑）；3）結合 TIGIT 和 PD-1/PD-L1 的雙特異性抗體（如AZD 2936， IBI321）。這些聯合療法的積極結果將加速相關藥物的研發(fā)和臨床試驗進程。隨著國內外對TIGIT在免疫反應調節(jié)中作用的進一步研究，將有助于優(yōu)化治療策略，擴展更多癌癥等疾病類型，為全球患者帶來更有效的治療方案！

表1：TIGIT臨床部分在研藥物

5. 產品推薦

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FACS assay shows that Human TIGIT can bind to 293F cell overexpressing human CD155.