【26期】前沿靶點(diǎn)速遞：每周醫(yī)學(xué)研究精選
日期：2025-01-08 17:10:22
靶點(diǎn)：MALT1
應(yīng)用：調(diào)控GPX4蛋白穩(wěn)定性，誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞鐵死亡
來源：Deciphering the role of the MALT1-RC3H1 axis in regulating GPX4 protein stability. Proc Natl Acad Sci U S A, 2025 Jan 07.
鐵死亡是一種由脂質(zhì)過氧化積累引發(fā)的鐵依賴性細(xì)胞死亡的獨(dú)特形式，在癌癥治療中具有巨大前景。盡管 GPX4 在調(diào)節(jié)鐵死亡方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，但對 GPX4 蛋白調(diào)節(jié)的了解仍然有限。通過基于 FACS 的全基因組 CRISPR 篩選，作者確定 MALT1 是 GPX4 蛋白的調(diào)節(jié)劑。抑制 MALT1 表達(dá)可通過上調(diào) E3 泛素連接酶 RC3H1 來增強(qiáng) GPX4 泛素化介導(dǎo)的降解。通過救援試驗和功能性基因篩選，證明藥物靶向 MALT1 可引發(fā)肝癌細(xì)胞中的鐵死亡。此外，研究還表明靶向 MALT1 與索拉非尼或瑞戈非尼協(xié)同作用，可在多種癌癥類型中誘導(dǎo)鐵死亡。這些發(fā)現(xiàn)闡明了 MALT1-RC3H1 軸對 GPX4 穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)作用，揭示了可用于誘導(dǎo)鐵死亡用于癌癥治療的分子機(jī)制。
靶點(diǎn)：ALAS1
應(yīng)用：siRNA 藥物的靶點(diǎn)
來源：Noncanonical role of ALAS1 as a heme-independent inhibitor of small RNA-mediated silencing. Science, 2024 Dec 20.
微小 RNA (miRNA) 和小干擾 RNA (siRNA) 是 21 到 22 個核苷酸的 RNA，它們引導(dǎo) Argonaute 類效應(yīng)物到達(dá)抑制目標(biāo)。在這項研究中，作者發(fā)現(xiàn) 5-氨基乙酰丙酸合酶 1 (ALAS1)，即血紅素生物合成的起始酶，是 miRNA 積累的一般抑制因子。盡管已知血紅素是核 miRNA 加工機(jī)制的正輔助因子，但 ALAS1（而不是其他血紅素生物合成酶）限制了血紅素充足條件下 Argonaute 復(fù)合物的組裝和活性。這涉及 ALAS1 的細(xì)胞質(zhì)作用，此前認(rèn)為 ALAS1 在線粒體外不活躍。此外，小鼠肝細(xì)胞中 ALAS 活性的條件性消耗會增加 miRNA 并增強(qiáng) siRNA 介導(dǎo)的敲除。抑制 ALAS 的藥物可作為 siRNA 療法的佐劑。
靶點(diǎn)：GDF-15
應(yīng)用：癌癥的聯(lián)合治療
來源：Neutralizing GDF-15 can overcome anti-PD-1 and anti-PD-L1 resistance in solid tumours. Nature, 2024 Dec 11.
靶點(diǎn)：ACSL4、Fth
應(yīng)用：肥胖療法新靶點(diǎn)
來源：Adipocyte-derived ferroptotic signaling mitigates obesity. Cell Metab, 2024 Dec 21.
靶點(diǎn)：P4HA1
應(yīng)用：肥胖療法新靶點(diǎn)
來源：Targeting P4HA1 promotes CD8 + T cell progenitor expansion toward immune memory and systemic anti-tumor immunity. Cancer Cell, 2024 Dec 23.
靶點(diǎn)：YME1L1
應(yīng)用：急性腎損傷（AKI）治療靶點(diǎn)
來源：SREBP1c-Mediated Transcriptional Repression of YME1L1 Contributes to Acute Kidney Injury by Inducing Mitochondrial Dysfunction in Tubular Epithelial Cells. Adv Sci (Weinh). 2024 Dec 16.
靶點(diǎn)：ISG15
應(yīng)用：阿爾茨海默病的治療靶點(diǎn)
來源：Upregulation of ISG15 induced by MAPT/tau accumulation represses autophagic flux by inhibiting HDAC6 activity: a vicious cycle in Alzheimer disease. Autophagy, 2024 Dec 24.
靶點(diǎn)：ISAMHD1
應(yīng)用：阿爾茨海默病的治療靶點(diǎn)
來源：Nuclear Overexpression of SAMHD1 Induces M Phase Stalling in Hepatoma Cells and Suppresses HCC Progression by Interacting with the Cohesin Complex. Adv Sci (Weinh), 2024 Dec 16.
靶點(diǎn)：RUNX2
應(yīng)用：骨質(zhì)疏松藥物潛在靶點(diǎn)
來源：RUNX2 Phase Separation Mediates Long-Range Regulation Between Osteoporosis-Susceptibility Variant and XCR1 to Promote Osteoblast Differentiation. Adv Sci (Weinh), 2024 Dec 20.
靶點(diǎn)：TACO1
應(yīng)用：抑制膀胱癌細(xì)胞的干性和順鉑耐藥性
來源：Enhanced Oxidative Phosphorylation Driven by TACO1 Mitochondrial Translocation Promotes Stemness and Cisplatin Resistance in Bladder Cancer. Adv Sci (Weinh), 2024 Dec 10.
推薦產(chǎn)品
參考文獻(xiàn)：
[1] Deciphering the role of the MALT1-RC3H1 axis in regulating GPX4 protein stability. Proc Natl Acad Sci U S A, 2025 Jan 07.
[2] Noncanonical role of ALAS1 as a heme-independent inhibitor of small RNA-mediated silencing. Science, 2024 Dec 20.
[3] Neutralizing GDF-15 can overcome anti-PD-1 and anti-PD-L1 resistance in solid tumours. Nature, 2024 Dec 11.
[4] Adipocyte-derived ferroptotic signaling mitigates obesity. Cell Metab, 2024 Dec 21.
[5] Targeting P4HA1 promotes CD8 + T cell progenitor expansion toward immune memory and systemic anti-tumor immunity. Cancer Cell, 2024 Dec 23.
[6] SREBP1c-Mediated Transcriptional Repression of YME1L1 Contributes to Acute Kidney Injury by Inducing Mitochondrial Dysfunction in Tubular Epithelial Cells. Adv Sci (Weinh). 2024 Dec 16.
[7] Upregulation of ISG15 induced by MAPT/tau accumulation represses autophagic flux by inhibiting HDAC6 activity: a vicious cycle in Alzheimer disease. Autophagy, 2024 Dec 24.
[8] Nuclear Overexpression of SAMHD1 Induces M Phase Stalling in Hepatoma Cells and Suppresses HCC Progression by Interacting with the Cohesin Complex. Adv Sci (Weinh), 2024 Dec 16.
[9] RUNX2 Phase Separation Mediates Long-Range Regulation Between Osteoporosis-Susceptibility Variant and XCR1 to Promote Osteoblast Differentiation. Adv Sci (Weinh), 2024 Dec 20.
[10] Enhanced Oxidative Phosphorylation Driven by TACO1 Mitochondrial Translocation Promotes Stemness and Cisplatin Resistance in Bladder Cancer. Adv Sci (Weinh), 2024 Dec 10.
應(yīng)用：調(diào)控GPX4蛋白穩(wěn)定性，誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞鐵死亡
來源：Deciphering the role of the MALT1-RC3H1 axis in regulating GPX4 protein stability. Proc Natl Acad Sci U S A, 2025 Jan 07.
(圖源：10.1073/pnas.2419625121.[1])
鐵死亡是一種由脂質(zhì)過氧化積累引發(fā)的鐵依賴性細(xì)胞死亡的獨(dú)特形式，在癌癥治療中具有巨大前景。盡管 GPX4 在調(diào)節(jié)鐵死亡方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，但對 GPX4 蛋白調(diào)節(jié)的了解仍然有限。通過基于 FACS 的全基因組 CRISPR 篩選，作者確定 MALT1 是 GPX4 蛋白的調(diào)節(jié)劑。抑制 MALT1 表達(dá)可通過上調(diào) E3 泛素連接酶 RC3H1 來增強(qiáng) GPX4 泛素化介導(dǎo)的降解。通過救援試驗和功能性基因篩選，證明藥物靶向 MALT1 可引發(fā)肝癌細(xì)胞中的鐵死亡。此外，研究還表明靶向 MALT1 與索拉非尼或瑞戈非尼協(xié)同作用，可在多種癌癥類型中誘導(dǎo)鐵死亡。這些發(fā)現(xiàn)闡明了 MALT1-RC3H1 軸對 GPX4 穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)作用，揭示了可用于誘導(dǎo)鐵死亡用于癌癥治療的分子機(jī)制。
靶點(diǎn)：ALAS1
應(yīng)用：siRNA 藥物的靶點(diǎn)
來源：Noncanonical role of ALAS1 as a heme-independent inhibitor of small RNA-mediated silencing. Science, 2024 Dec 20.
(圖源：10.1073/pnas.2419625121.[2])
微小 RNA (miRNA) 和小干擾 RNA (siRNA) 是 21 到 22 個核苷酸的 RNA，它們引導(dǎo) Argonaute 類效應(yīng)物到達(dá)抑制目標(biāo)。在這項研究中，作者發(fā)現(xiàn) 5-氨基乙酰丙酸合酶 1 (ALAS1)，即血紅素生物合成的起始酶，是 miRNA 積累的一般抑制因子。盡管已知血紅素是核 miRNA 加工機(jī)制的正輔助因子，但 ALAS1（而不是其他血紅素生物合成酶）限制了血紅素充足條件下 Argonaute 復(fù)合物的組裝和活性。這涉及 ALAS1 的細(xì)胞質(zhì)作用，此前認(rèn)為 ALAS1 在線粒體外不活躍。此外，小鼠肝細(xì)胞中 ALAS 活性的條件性消耗會增加 miRNA 并增強(qiáng) siRNA 介導(dǎo)的敲除。抑制 ALAS 的藥物可作為 siRNA 療法的佐劑。
靶點(diǎn)：GDF-15
應(yīng)用：癌癥的聯(lián)合治療
來源：Neutralizing GDF-15 can overcome anti-PD-1 and anti-PD-L1 resistance in solid tumours. Nature, 2024 Dec 11.
(圖源：10.1038/s41586-024-08305-z.[3])
癌癥免疫療法通過抗體阻斷免疫檢查點(diǎn)分子（如PD-1/PD-L1）在多種癌癥中顯示出臨床效果，但其反應(yīng)率有限且腫瘤進(jìn)展常見。腫瘤微環(huán)境中的因子如GDF-15會干擾抗腫瘤免疫反應(yīng)。在臨床前模型中，阻斷GDF-15可增強(qiáng)抗PD-1療法的效果。在一項1-2a期臨床試驗中，對PD-1/PD-L1療法耐藥的晚期癌癥患者接受了抗GDF-15抗體visugromab與抗PD-1抗體nivolumab的聯(lián)合治療。結(jié)果顯示，部分非鱗狀非小細(xì)胞肺癌和尿路上皮癌患者獲得了持久且深度的緩解，這些癌癥常被GDF-15免疫抑制。治療期間，腫瘤浸潤、增殖、干擾素-γ信號傳導(dǎo)和細(xì)胞毒性T細(xì)胞的顆粒酶B表達(dá)水平增加，表明中和GDF-15有望克服癌癥對免疫檢查點(diǎn)抑制的耐藥性。靶點(diǎn)：ACSL4、Fth
應(yīng)用：肥胖療法新靶點(diǎn)
來源：Adipocyte-derived ferroptotic signaling mitigates obesity. Cell Metab, 2024 Dec 21.
(圖源：10.1016/j.cmet.2024.11.010.[4])
鐵死亡是一種依賴鐵和親脂性的細(xì)胞死亡方式，其在脂肪組織功能中的作用尚不明確。研究發(fā)現(xiàn)，肥胖個體和小鼠的脂肪組織中鐵死亡特征較低。通過非致死劑量的鐵死亡激動劑激活鐵死亡信號，可以顯著減少脂肪細(xì)胞和高脂飲食喂養(yǎng)小鼠的脂質(zhì)積累。脂肪細(xì)胞特異性過表達(dá)Acsl4或刪除Fth，能夠通過激活鐵死亡信號保護(hù)小鼠免受高脂飲食誘導(dǎo)的脂肪擴(kuò)張和代謝紊亂。機(jī)制上，5,15-DiHETE可激活鐵死亡信號，導(dǎo)致HIF1α降解，解除c-Myc-Pgc1β通路對產(chǎn)熱程序的抑制。研究表明，激活脂肪組織中的鐵死亡信號可能有助于預(yù)防和治療肥胖及其相關(guān)代謝紊亂。靶點(diǎn)：P4HA1
應(yīng)用：肥胖療法新靶點(diǎn)
來源：Targeting P4HA1 promotes CD8 + T cell progenitor expansion toward immune memory and systemic anti-tumor immunity. Cancer Cell, 2024 Dec 23.
(圖源：10.1016/j.ccell.2024.12.001.[5])
成功的免疫療法依賴于腫瘤內(nèi)和全身免疫，而大多數(shù)癌癥患者尚未實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)。在研究中，作者確定了編碼脯氨酰 4-羥化酶 1 的 P4HA1 是 CD8+ T 細(xì)胞分化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，在腫瘤引流淋巴結(jié) (TDLN) 和缺氧腫瘤微環(huán)境中強(qiáng)烈上調(diào)。P4HA1 在線粒體中積累，通過異常的 α-酮戊二酸和琥珀酸代謝破壞三羧酸 (TCA) 循環(huán)，促進(jìn)線粒體不適應(yīng)和衰竭，同時抑制祖細(xì)胞擴(kuò)增。靶向 P4HA1 可增強(qiáng)過繼和內(nèi)源性 TCF1+ CD8+ T 祖細(xì)胞擴(kuò)增，同時減輕腫瘤、TDLN 和血液中衰竭的發(fā)展，從而實(shí)現(xiàn)顯著且持久的全身抗癌免疫。癌癥中 CD8+ T 細(xì)胞中的 P4HA1 誘導(dǎo)可協(xié)調(diào)免疫逃逸程序，為實(shí)體腫瘤的系統(tǒng)免疫治療提供 T 細(xì)胞導(dǎo)向靶點(diǎn)。靶點(diǎn)：YME1L1
應(yīng)用：急性腎損傷（AKI）治療靶點(diǎn)
來源：SREBP1c-Mediated Transcriptional Repression of YME1L1 Contributes to Acute Kidney Injury by Inducing Mitochondrial Dysfunction in Tubular Epithelial Cells. Adv Sci (Weinh). 2024 Dec 16.
(圖源：10.1002/advs.202412233.[6])
急性腎損傷（AKI）是一種常見且嚴(yán)重的臨床綜合征，線粒體功能障礙是其關(guān)鍵特征之一。研究發(fā)現(xiàn)，YME1L1 ATPase在AKI患者的腎小管上皮細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)，恢復(fù)其表達(dá)可以維持線粒體能量代謝穩(wěn)態(tài)，從而緩解順鉑誘導(dǎo)的AKI及其向慢性腎臟?。–KD）的進(jìn)展。機(jī)制上，順鉑通過上調(diào)SREBP1c抑制YME1L1的轉(zhuǎn)錄，而METTL3介導(dǎo)的m6A修飾增強(qiáng)了SREBP1c mRNA的穩(wěn)定性。抑制SREBP1c或特異性過表達(dá)YME1L1可以改善AKI及其向CKD的轉(zhuǎn)變。這些發(fā)現(xiàn)提示，針對SREBP1c/YME1L1信號通路可能是治療AKI的新策略。靶點(diǎn)：ISG15
應(yīng)用：阿爾茨海默病的治療靶點(diǎn)
來源：Upregulation of ISG15 induced by MAPT/tau accumulation represses autophagic flux by inhibiting HDAC6 activity: a vicious cycle in Alzheimer disease. Autophagy, 2024 Dec 24.
(圖源：10.1080/15548627.2024.2431472.[7])
阿爾茨海默?。ˋD）是一種常見的老年人神經(jīng)退行性疾病，其特征是自噬功能缺陷導(dǎo)致Tau蛋白積累。研究表明，ISG15在散發(fā)性AD患者和AD模型的大腦中水平升高。ISG15過表達(dá)通過與HDAC6結(jié)合抑制其活性，導(dǎo)致CTTN乙酰化增加，破壞了CTTN和F-肌動蛋白向溶酶體的募集，損害了自噬體與溶酶體的融合，進(jìn)而導(dǎo)致Tau蛋白積累、突觸損傷、神經(jīng)元丟失和認(rèn)知缺陷。相反，ISG15敲低可以恢復(fù)HDAC6活性，促進(jìn)自噬體與溶酶體的融合，并改善認(rèn)知功能。這項研究確定ISG15是AD中自噬通量的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，提示針對ISG15介導(dǎo)的自噬可能為AD治療提供新途徑。靶點(diǎn)：ISAMHD1
應(yīng)用：阿爾茨海默病的治療靶點(diǎn)
來源：Nuclear Overexpression of SAMHD1 Induces M Phase Stalling in Hepatoma Cells and Suppresses HCC Progression by Interacting with the Cohesin Complex. Adv Sci (Weinh), 2024 Dec 16.
(圖源：10.1002/advs.202411988.[8])
研究表明，SAMHD1蛋白在肝細(xì)胞癌（HCC）中的表達(dá)與其在腫瘤細(xì)胞中的作用及其潛在機(jī)制相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，在187名原發(fā)性HCC患者的腫瘤組織中，核SAMHD1蛋白水平較腫瘤旁組織增加，且在晚期腫瘤階段核SAMHD1水平下降，較高的核SAMHD1染色與良好預(yù)后相關(guān)。在小鼠模型中，肝細(xì)胞特異性SAMHD1敲除會加速DEN誘發(fā)的HCC進(jìn)展。在肝癌細(xì)胞系中，SAMHD1的核過表達(dá)通過阻止有絲分裂來抑制細(xì)胞增殖，與其dNTPase功能無關(guān)。機(jī)制上，SAMHD1與細(xì)胞核中的黏連蛋白復(fù)合物相互作用，增強(qiáng)姊妹染色單體黏連，延遲中期進(jìn)展。研究表明，核SAMHD1通過調(diào)節(jié)有絲分裂在減緩HCC進(jìn)展中起關(guān)鍵作用，提示其作為治療靶點(diǎn)的潛力。靶點(diǎn)：RUNX2
應(yīng)用：骨質(zhì)疏松藥物潛在靶點(diǎn)
來源：RUNX2 Phase Separation Mediates Long-Range Regulation Between Osteoporosis-Susceptibility Variant and XCR1 to Promote Osteoblast Differentiation. Adv Sci (Weinh), 2024 Dec 20.
(圖源：10.1002/advs.202411988.[9])
GWAS已經(jīng)鑒定出許多與骨質(zhì)疏松相關(guān)的位點(diǎn)，但其背后的基因調(diào)控機(jī)制和潛在的藥物靶點(diǎn)還有待進(jìn)一步研究。本文發(fā)現(xiàn)了一種新的調(diào)控機(jī)制，即GWAS基因間SNP（rs4683184）作為增強(qiáng)子影響轉(zhuǎn)錄因子RUNX2的結(jié)合親和力，而RUNX2的相分離可以介導(dǎo)增強(qiáng)子與靶基因XCR1（GPCR家族成員）之間的長距離染色質(zhì)相互作用，從而導(dǎo)致XCR1表達(dá)改變和成骨細(xì)胞分化。Xcr1的骨靶向AAV可以改善骨質(zhì)疏松小鼠的骨形成，提示XCR1可能是一個新的骨質(zhì)疏松易感基因。本研究首次將非編碼SNP與相分離聯(lián)系起來，為復(fù)雜疾病易感性的長距離染色質(zhì)調(diào)控機(jī)制提供了新的見解，為骨質(zhì)疏松藥物研發(fā)和相應(yīng)的轉(zhuǎn)化研究找到了潛在的靶點(diǎn)。靶點(diǎn)：TACO1
應(yīng)用：抑制膀胱癌細(xì)胞的干性和順鉑耐藥性
來源：Enhanced Oxidative Phosphorylation Driven by TACO1 Mitochondrial Translocation Promotes Stemness and Cisplatin Resistance in Bladder Cancer. Adv Sci (Weinh), 2024 Dec 10.
(圖源：10.1002/advs.202408599.[10])
化療耐藥性是膀胱癌治療中的一個主要難題。研究表明，線粒體細(xì)胞色素氧化酶亞基1（TACO1）的翻譯激活因子與膀胱癌細(xì)胞的干性和順鉑耐藥性有關(guān)。具體機(jī)制為，線粒體TACO1通過增強(qiáng)線粒體細(xì)胞色素c氧化酶I（MTCO1）的翻譯，上調(diào)氧化磷酸化（OXPHOS），促進(jìn)線粒體活性氧（mtROS）的產(chǎn)生，從而驅(qū)動癌癥干性和順鉑耐藥性。TACO1的線粒體易位是由熱休克蛋白90β（HSP90β）介導(dǎo)的，需要circFOXK2作為TACO1-HSP90β相互作用的支架。TACO1-circFOXK2-HSP90β結(jié)合位點(diǎn)的突變會擾亂三元復(fù)合物，抑制MTCO1/OXPHOS/mtROS軸，從而抑制膀胱癌細(xì)胞的干性和順鉑耐藥性。臨床上，線粒體TACO1表達(dá)增加的膀胱癌患者對順鉑治療反應(yīng)不佳。這項研究為減輕膀胱癌的順鉑耐藥性提供了潛在靶點(diǎn)，并為預(yù)測順鉑反應(yīng)提供了生物標(biāo)志物。推薦產(chǎn)品
參考文獻(xiàn)：
[1] Deciphering the role of the MALT1-RC3H1 axis in regulating GPX4 protein stability. Proc Natl Acad Sci U S A, 2025 Jan 07.
[2] Noncanonical role of ALAS1 as a heme-independent inhibitor of small RNA-mediated silencing. Science, 2024 Dec 20.
[3] Neutralizing GDF-15 can overcome anti-PD-1 and anti-PD-L1 resistance in solid tumours. Nature, 2024 Dec 11.
[4] Adipocyte-derived ferroptotic signaling mitigates obesity. Cell Metab, 2024 Dec 21.
[5] Targeting P4HA1 promotes CD8 + T cell progenitor expansion toward immune memory and systemic anti-tumor immunity. Cancer Cell, 2024 Dec 23.
[6] SREBP1c-Mediated Transcriptional Repression of YME1L1 Contributes to Acute Kidney Injury by Inducing Mitochondrial Dysfunction in Tubular Epithelial Cells. Adv Sci (Weinh). 2024 Dec 16.
[7] Upregulation of ISG15 induced by MAPT/tau accumulation represses autophagic flux by inhibiting HDAC6 activity: a vicious cycle in Alzheimer disease. Autophagy, 2024 Dec 24.
[8] Nuclear Overexpression of SAMHD1 Induces M Phase Stalling in Hepatoma Cells and Suppresses HCC Progression by Interacting with the Cohesin Complex. Adv Sci (Weinh), 2024 Dec 16.
[9] RUNX2 Phase Separation Mediates Long-Range Regulation Between Osteoporosis-Susceptibility Variant and XCR1 to Promote Osteoblast Differentiation. Adv Sci (Weinh), 2024 Dec 20.
[10] Enhanced Oxidative Phosphorylation Driven by TACO1 Mitochondrial Translocation Promotes Stemness and Cisplatin Resistance in Bladder Cancer. Adv Sci (Weinh), 2024 Dec 10.
