1. 關于TNFSF15/TL1A

1.1 基因與蛋白結(jié)構(gòu)

TNFSF15，即腫瘤壞死因子超家族成員15，又名TL1A，為Ⅱ型跨膜蛋白，由胞內(nèi)區(qū)、跨膜區(qū)和胞外區(qū)構(gòu)成。其中，胞外區(qū)含有保守的TNF同源結(jié)構(gòu)域，這一結(jié)構(gòu)域是TNFSF15與受體結(jié)合的關鍵部位，直接決定其生物學活性 ^[1]。此外，胞外區(qū)還可被酶解成可溶性形式，在生物體內(nèi)發(fā)揮與膜結(jié)合形式不同的功能。

TNFSF15 基因由5個外顯子和4個內(nèi)含子組成。其編碼的蛋白在結(jié)構(gòu)上，胞內(nèi)區(qū)可能參與細胞內(nèi)信號的起始和調(diào)控，跨膜區(qū)負責將蛋白錨定在細胞膜上，而胞外區(qū)的TNF同源結(jié)構(gòu)域在與受體結(jié)合并激活下游信號傳導中起決定性作用 ^[1,2]。不同物種間TNFSF15基因和蛋白序列具有一定保守性，暗示其功能重要性和進化上的保守性。

1.2 表達與調(diào)控機制

TNFSF15在多種免疫細胞，如T細胞、B細胞、單核細胞等中均有表達。其表達受多種因素精細調(diào)控，包括炎癥因子、轉(zhuǎn)錄因子等。在炎癥狀態(tài)下，TNF-α、IL-1β等炎癥因子可通過與細胞表面相應受體結(jié)合，激活細胞內(nèi)信號通路，誘導TNFSF15表達上調(diào)，進而參與炎癥反應的級聯(lián)放大 ^[2,3]。此外，一些轉(zhuǎn)錄因子如NF-κB等，也可直接結(jié)合到TNFSF15基因啟動子區(qū)域，調(diào)控其轉(zhuǎn)錄水平。

1.3 相關信號通路

TNFSF15主要通過與受體DR3結(jié)合來激活信號通路。二者結(jié)合后，招募銜接蛋白TRADD，進而激活NF-κB和MAPK 等多條信號通路。NF-κB信號通路的激活可促進一系列炎癥因子、抗凋亡蛋白等的表達，影響細胞的存活、增殖和炎癥反應；而MAPK信號通路則在細胞增殖、分化和凋亡等過程中發(fā)揮重要調(diào)控作用 ^[2,3]。

2. TNFSF15/TL1A 與疾病的關聯(lián)

2.1 TNFSF15/TL1A與自身免疫性疾病

● 炎癥性腸病

炎癥性腸?。↖BD）主要包括克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎，是一類病因尚不明確的慢性非特異性腸道炎癥性疾病。大量研究表明，TNFSF15基因多態(tài)性與IBD易感性密切相關 ^[7]。在IBD患者的腸道組織中，TNFSF15表達顯著升高。從作用機制看，TNFSF15通過其DR3受體在腸道炎癥級聯(lián)和纖維化中起關鍵作用 。它通過激活NF-κB信號通路，促使炎癥因子如IL6、IL8、TNF-α等大量釋放，引發(fā)腸道黏膜的炎癥損傷和免疫紊亂 ^[3,7]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，IBD患者血清和腸道黏膜中TNFSF15水平與疾病活動度呈正相關，可作為評估疾病嚴重程度和預后的潛在生物標志物。

多項遺傳學研究對不同種族IBD患者進行分析，均發(fā)現(xiàn)TNFSF15基因特定單核苷酸多態(tài)性（SNP）位點與疾病風險增加相關 ^[7]。在動物實驗中，敲除TNFSF15基因或阻斷其信號通路，可顯著減輕實驗性結(jié)腸炎小鼠的腸道炎癥癥狀，表現(xiàn)為腸道黏膜損傷減輕、炎癥因子表達降低等。并且，使用中和TNFSF15抗體可有效逆轉(zhuǎn)結(jié)腸纖維化，使其恢復到最初的炎癥前水平，這種逆轉(zhuǎn)可能歸因于結(jié)締組織生長因子、IL31Ra、TGF-β1和IGF-1的表達減少 。

● 類風濕關節(jié)炎

類風濕關節(jié)炎是一種以關節(jié)滑膜炎癥為主要特征的自身免疫性疾病，可導致關節(jié)疼痛、腫脹、畸形，嚴重影響患者生活質(zhì)量。在類風濕關節(jié)炎患者體內(nèi)，TNFSF15 水平明顯升高 ^[4]。其可刺激滑膜細胞增殖，促進炎癥因子如 IL-1、IL-6、TNF-α等的分泌，這些炎癥因子進一步激活免疫細胞，形成炎癥惡性循環(huán)，導致關節(jié)軟骨和骨質(zhì)破壞 ^[4]。研究還發(fā)現(xiàn)，TNFSF15可通過誘導破骨細胞分化和活化，加速關節(jié)骨質(zhì)吸收，加重關節(jié)損傷。臨床研究表明，類風濕關節(jié)炎患者血清TNFSF15水平與疾病活動指數(shù)、關節(jié)破壞程度相關 ^[4]。

2.2 TNFSF15/TL1A與腫瘤

● 對腫瘤血管生成的影響

腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移依賴于充足的血液供應，血管生成在這一過程中起著關鍵作用。TNFSF15可通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等血管生成因子的表達，促進腫瘤血管生成 ^[5,8]。研究發(fā)現(xiàn)，TNFSF15可激活腫瘤細胞或腫瘤微環(huán)境中的相關信號通路，上調(diào)VEGF的表達和分泌 ^[5,8]。VEGF與其受體結(jié)合后，可促進血管內(nèi)皮細胞的增殖、遷移和管腔形成，為腫瘤生長和轉(zhuǎn)移提供營養(yǎng)支持。在多種實體腫瘤如乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌中，均觀察到TNFSF15與腫瘤血管生成的密切關聯(lián)。

臨床研究表明，腫瘤組織中TNFSF15表達水平與腫瘤微血管密度呈正相關，高表達TNFSF15的腫瘤患者往往預后較差 ^[8]。在動物實驗中，抑制TNFSF15的功能可顯著減少腫瘤血管生成，抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。

● 與腫瘤免疫微環(huán)境

腫瘤免疫微環(huán)境是腫瘤細胞與免疫細胞、間質(zhì)細胞及細胞外基質(zhì)等共同構(gòu)成的復雜生態(tài)系統(tǒng)。TNFSF15在腫瘤免疫微環(huán)境中發(fā)揮著雙重調(diào)節(jié)作用 ^[6]。一方面，TNFSF15可激活T細胞和NK細胞，增強機體的抗腫瘤免疫反應 ^[6]。它可促進T細胞的增殖、分化和細胞因子分泌，增強T細胞對腫瘤細胞的殺傷活性；同時，也可激活NK細胞，使其發(fā)揮更強的細胞毒性作用。另一方面，在某些腫瘤微環(huán)境中，TNFSF15可誘導免疫抑制細胞如調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）和髓源性抑制細胞（MDSC）的產(chǎn)生和聚集，促進腫瘤免疫逃逸。

臨床研究發(fā)現(xiàn)，在部分腫瘤患者中，腫瘤組織中TNFSF15的表達水平與Treg細胞浸潤呈正相關，與腫瘤患者的不良預后相關 ^[6]。而在另一些腫瘤中，高表達的TNFSF15則與較好的免疫浸潤和預后相關 ^[6]。這提示TNFSF15在腫瘤免疫微環(huán)境中的作用可能因腫瘤類型、分期和個體差異而有所不同。

3. TNFSF15/TL1A 相關藥物研發(fā)進展

目前，已有多款靶向TNFSF15的抗體藥物進入臨床試驗階段。這些抗體藥物主要通過特異性地結(jié)合TNFSF15，阻斷其與受體DR3的相互作用，從而抑制下游信號傳導，達到治療疾病的目的。主要適應癥為潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病等，最高研究階段臨床3期。部分整理如下表：

在自身免疫性疾病方面，初步臨床試驗結(jié)果顯示，這些靶向TNFSF15的抗體藥物具有較好的療效和安全性。例如，在炎癥性腸病的臨床試驗中，使用這些抗體藥物治療后，患者的腸道炎癥癥狀得到明顯改善，疾病活動度降低，且不良反應輕微。

在腫瘤治療領域，雖然靶向TNFSF15的抗體藥物仍處于探索階段，但已有研究表明，其與其他抗腫瘤治療方法如化療、免疫治療聯(lián)合使用，可增強抗腫瘤效果 ^[1,2]。

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