“microRNA”（miRNA）分子在所有的動物和植物中控制了基因表達?，F(xiàn)在，來自斯克里普斯研究所(TSRI)的生物學家們描繪出了這種小分子在原子水平的運作，研究結(jié)果將大大增進我們對生物學中基本調(diào)控系統(tǒng)的認識，并加速開發(fā)出一些利用其能力的新療法。這項重要的研究工作發(fā)表在10月31日的《科學》（Science）雜志上。

基因沉默子

miRNAs,顧名思義，是一類僅有大約22個核苷酸長的核糖核酸片段。由基因編碼生成的miRNAs只行使RNA分子職責，而永遠不會被翻譯為蛋白質(zhì)。在人體中有大約2000種不同的miRNAs，它們共同調(diào)控了30-80%的人類基因。

miRNAs是通過阻斷及有效地“沉默”基因的RNA轉(zhuǎn)錄物來完成工作。這些微小的基因調(diào)控因子在所有多細胞生物體，包括所有的植物和動物中起作用；甚至一些病毒也有miRNAs。并且，在許多的人類疾病中它們的正常運作似乎遭到了破壞。然而到近十年它們在生物學中的重要性才顯露出來，在過去的數(shù)年里它們沉默靶標的細節(jié)才開始成為關(guān)注的焦點。

miRNAs并非靠自身起作用，而是在稱作為Argonautes的大蛋白團隊中，有效地將Argonaute導向了它們的靶RNA。在發(fā)表于2012年Science雜志上的一項研究中，Ian MacRae和他的研究所Nicole T. Schirle利用X射線晶體學技術(shù)，第一次確定了人類Argonaute與一個miRNA及其靶RNA結(jié)合的原子結(jié)構(gòu)。

觀察這一過程的運作

在這項新研究中，研究人員確定了人類Argonaute加上miRNA正在結(jié)合到一個靶RNA上時的結(jié)構(gòu)。“從這些結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)中我們可以看到這一過程運作的一些細節(jié)，”MacRae說。

數(shù)據(jù)顯示，Argonaute抓住了最初只暴露出幾個核苷酸的miRNA分子——這大概是為了減少與并非是其目標的RNA相互作用。miRNA暴露出的這幾個核苷酸將會附著于靶RNAs上的互補核苷酸序列。當取得這樣的接觸時，Argonaute會重排它的結(jié)構(gòu)，促成更緊密地環(huán)抱更接近匹配的目標。

Schirle 說：“Argonaute上一個關(guān)鍵的螺旋結(jié)構(gòu)讓道，使得miRNA向?qū)c它的靶標之間能夠更進一步進行堿基配對。大體上，Argonaute改變了它的構(gòu)象以擴大結(jié)合并穩(wěn)定與正確靶RNA之間的互作。”

miRNAs會與很小部分和它的序列匹配的靶RNA結(jié)合，這就是為什么一個miRNA能夠阻斷成百上千不同基因轉(zhuǎn)錄物的原因。當它與那樣的轉(zhuǎn)錄物結(jié)合時，miRNA- Argonaute團隊會招募其他的分子，有效地阻止轉(zhuǎn)錄物參與進一步的有意義的活動。相比之下，稱作為短干擾RNA(Short interfering RNAs,siRNAs)的相關(guān)調(diào)控分子更完全匹配它們的靶RNA，誘導Argonaute更為直接地沉默這些靶標，其借助于一種嵌入酶將它們切為兩半。

這項研究揭示了Argonaute是如何切換至這種更為直接的沉默模式的。Schirle 說：“切割需要一種催化劑鎂離子，其必須發(fā)生在靶標的精確位點上。現(xiàn)在我們看到當miRNA與靶標結(jié)合時這種鎂離子定位在了Argonaute結(jié)構(gòu)錯誤的地方，因此靶標不會被切割。我們認為，siRNAs所做的即是較廣泛地與靶RNA配對，然后將鎂離子懸掛到正確的位置才能進行切割。”

未開發(fā)的醫(yī)用潛能

這些關(guān)于miRNA- Argonaute功能的豐富的新結(jié)構(gòu)細節(jié)將吸引廣泛的科學興趣，也應該會對醫(yī)藥產(chǎn)生很大的影響。利用一些藥物來模擬或是抑制miRNAs控制細胞中一些關(guān)鍵過程，目前這一巨大的治療潛能還未得到完全開發(fā)。

MacRae說：“這是人們提出并已開始開發(fā)的一類全新的miRNA靶向性藥物。在這里我們提供的一些信息對于設計出這樣的藥物將極有幫助。”