數(shù)十年來，生物學(xué)家們一直在小鼠或其他動物模型中，通過失活目的基因來進(jìn)行功能研究?，F(xiàn)在這種基因敲除（knockout）研究有了更理想的模型，那就是人類。

當(dāng)然，這并不是說像處理小鼠那樣，對人類進(jìn)行遺傳學(xué)改造。事實(shí)上，研究者們是通過分析成百上千的人類基因組，在其中尋找失活某個(gè)基因的天然突變。他們希望通過了解這些突變對健康的影響，找到基礎(chǔ)生物學(xué)和疾病治療的新線索。

在上周美國人類遺傳學(xué)會的會議上，遺傳學(xué)家們探討了好幾個(gè)這樣的大型研究。“我們現(xiàn)有知識很多都是基于小鼠和大鼠，而不是人類，”麻省總醫(yī)院的基因組學(xué)家Daniel MacArthur說。他的研究團(tuán)隊(duì)通過排查九萬多人的外顯子組，鑒定了差不多十五萬天然的被敲除基因。

對于特定基因來說，出現(xiàn)敲除突變是比較罕見的，所以這類研究需要很大的群體。功能缺失性突變一直被認(rèn)為與疾病有關(guān)，但實(shí)際上絕大多數(shù)這樣的天然突變是無害的，有些甚至還對攜帶者有益。

之前研究者們的注意力主要集中在基因組數(shù)據(jù)上，現(xiàn)在他們開始將健康檔案利用起來，希望了解更細(xì)微的突變影響。MacArthur團(tuán)隊(duì)今年七月曾發(fā)表了一項(xiàng)針對三萬六千多名芬蘭人的研究，發(fā)現(xiàn)缺乏LPA基因的人受到了某種保護(hù)不容易得心臟病。另外，多達(dá)2.4%的芬蘭人攜帶一個(gè)特殊基因的單拷貝突變，如果兩個(gè)拷貝都突變就會導(dǎo)致流產(chǎn)。

德克薩斯大學(xué)的Bing Yu及其同事將一千三百多人的敲除突變與他們血液中的分子進(jìn)行了比較。他們發(fā)現(xiàn)SLCO1B1基因突變與高水平的脂肪酸有關(guān)，而高水平脂肪酸是心力衰竭的一個(gè)重要風(fēng)險(xiǎn)因子。此外，Wellcome Trust Sanger研究所的研究團(tuán)隊(duì)指出，會導(dǎo)致小鼠死亡的43個(gè)基因失活突變，對人類健康沒有影響。

MacArthur等研究者們認(rèn)為，這類研究有助于解析成千上萬個(gè)人類基因的功能，甚至還能找到有保護(hù)作用的基因或生物學(xué)通路，為藥物研發(fā)提供幫助。

一種阻斷PCSK9基因的新藥就是一個(gè)典型的例子。2000年的時(shí)候，人們在膽固醇水平特別高的法國家庭中鑒定到了這一基因。很快研究者們發(fā)現(xiàn)，令PCSK9單拷貝失活的罕見突變，能使人保持低膽固醇避免出現(xiàn)心臟病。首個(gè)PCSK9阻斷性藥物預(yù)計(jì)將在明年上市。

“我相信，應(yīng)該還有成百上千與PCSK9類似的情況”，可以用藥物模擬有益的功能缺失性突變，Scripps轉(zhuǎn)化科學(xué)研究所的主管Eric Topol說。他預(yù)計(jì)，人類敲除突變將特別有助于開發(fā)藥物治療老年病。

人類敲除突變的數(shù)據(jù)也能幫助人們解讀越來越龐雜的基因組測序數(shù)據(jù)，倫敦癌癥研究所的Nazneen Rahman說。她的研究團(tuán)隊(duì)分析了一千名英國人的敲除突變，“這類突變比人們之前想象的要普遍得多”。

當(dāng)醫(yī)生通過基因組測序診斷未知疾病時(shí)，任何敲除突變都將成為嫌犯。鑒定人體內(nèi)的這些突變，明確它們對健康的實(shí)際影響，將有助于找到真正的病因，Rahman說。

MacArthur團(tuán)隊(duì)上周發(fā)布了大約六萬三千人的敲除突變數(shù)據(jù)，這些信息已經(jīng)被其他團(tuán)隊(duì)利用起來了。Baylor醫(yī)學(xué)院的John Belmont在此基礎(chǔ)上發(fā)現(xiàn)，自己的研究中有11人攜帶與Marfan綜合癥有關(guān)的突變。這種疾病主要影響結(jié)締組織，如果未得到治療可能會引起突發(fā)的心力衰竭。

不過，這些人也不一定會發(fā)病。他們可能受到了某種機(jī)制的保護(hù)，或者基因組測序時(shí)出現(xiàn)了差錯。攜帶致病突變但又不發(fā)病的人最值得關(guān)注，“他們體內(nèi)可能隱含著疾病治療的關(guān)鍵線索”Belmont說。